Studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti toripalimabu v kombinaci s axitinibem versus monoterapií sunitinibem u pokročilého renálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Plně rozumíte a buďte ochotni poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let a < 80 let.
3. Neabsolvovali žádnou předchozí systémovou léčbu po předchozí metastáze RCC, histologicky potvrzené diagnóze neresekovatelného, ​​recidivujícího nebo metastatického RCC s jasnou buněčnou složkou se sarkomatoidními rysy nebo bez nich, byla předchozí léčba cytokiny povolena.
4. Skóre IDMC bylo střední až vysoké riziko.
5. Mít alespoň jednu měřitelnou nemoc na RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla prokázána reprogrese.
6. Pokud se pacienti účastní průzkumné studie, poskytněte archivní nádorové tkáně nebo nově získané biopsie.
7. ECOG PS 0 nebo 1.
8. Přiměřená funkce životně důležitých orgánů:

Funkce kostní dřeně (bez transfuze krve nebo krevních produktů, bez hematopoetického stimulačního faktoru nebo jiných léků ke zlepšení počtu krvinek během 2 dnů před první dávkou studovaného léku):

Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l. Krevní destičky ≥ 100×109/l. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l.

Funkce ledvin:

Sérový kreatinin ≤ 1,5×ULN

Funkce jater:

Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN nebo hladiny celkového bilirubinu > 1,5 × ULN s přímým bilirubinem ≤ ULN. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN, ≤ 5 × ULN u pacientů s metastázami v játrech.

Endokrinní funkce:

Normální hormon stimulující štítnou žlázu nebo abnormální TSH, zatímco normální FT3 a FT4.

Koagulační funkce:

Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5×ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5×ULN, Subjekty, které dostávají antikoagulační léčbu (např. heparin nebo warfarin), se mohou zúčastnit studie s PT nebo aPTT ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.

8. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první léčebnou dávkou. Ženy ve fertilním věku a muži, jejichž partnerky jsou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po celou dobu studie a 180 dní po poslední dávce studijní terapie.

Kritéria vyloučení:Funkce kostní dřeně Pacienti s kterýmkoli z následujících stavů nebudou do studie zahrnuti:

1. látky PriorAnti-PD-1, PD-L1 nebo CTLA-4).
2. Předchozí systémová protirakovinná terapie po metastáze (např. VEGF/VEGFR nebo mTOR cílená činidla, včetně (ale nejen) sunitinibu, axitinibu, sorafenibu, pazopanibu, cabozantinibu, lenvatinibu, bevacizumabu nebo everolimu.
3. Progrese nebo recidiva během neoadjuvantní/adjuvantní terapie karcinomu ledvinových buněk nebo během 12 měsíců po poslední dávce léčby.
4. Účastnil se nebo se v současné době účastní studie s hodnocenou látkou během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo období sledování intervenční studie.
5. Prodělal velký chirurgický zákrok (posouzený zkoušejícími) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo se nezotavil z předchozího chirurgického zákroku.
6. Má přípravek tradiční čínské medicíny nebo čínské patentové medicíny s protirakovinnou indikací do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
7. Vyžadující kortikosteroidy (Prednison >10 mg/den nebo ekvivalentní analog) nebo jiná imunosupresiva během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Pacienti bez aktivního autoimunitního onemocnění užívající inhalační prednison >10 mg/den nebudou ze studie vyloučeni.
8. Má v anamnéze transplantaci orgánů nebo vyžaduje dlouhodobou léčbu kortikosteroidy.
9. Hypotyreóza, hypoadrenalismus nebo hypopituitarismus, které lze kontrolovat pouze hormonální substituční terapií, diabetes I. typu, psoriáza nebo leukoderma nevyžadující systematickou léčbu.
10. Nebylo obnoveno z toxicity předchozí protirakovinné terapie, tj. nebylo obnoveno na výchozí hodnotu, stupeň 0-1 (NCI-CTCAE 5,0, kromě alopecie) nebo podle kritérií pro zařazení/vyloučení v protokolu. Podle racionálního očekávání mohou být do studie zařazeny ireverzibilní toxicity (např. ztráta sluchu), které se nezhorší studijními léčbami.
11. Má další malignitu, která progredovala nebo vyžadovala léčbu během 5 let před randomizací (bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ, jako je karcinom prsu, karcinom prostaty jsou přijatelné, pokud podstoupili potenciálně kurativní terapii；Poznámky: Lokalizovaný karcinom prostaty s nízkým rizikem [pacienti se stádiem ≤ T2a, Gleasonovým skóre ≤ 6 a PSA < 10 ng/ml v době diagnózy (jak bylo naměřeno) mohou být zahrnuti do této studie, pokud má subjekt podstoupil radikální terapii a nemá důkazy pro biochemickou recidivu (PROSTATE specifický antigen, PSA)].
12. Měl v anamnéze aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) nebo metastázy do CNS byly potvrzeny radiologickým vyšetřením (MRI nebo CT) na začátku do 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Mohou se zúčastnit subjekty, které byly stabilní alespoň po dobu 3 měsíce po předchozí operaci nebo RT pro mozkové nebo meningeální metastázy a přerušení systémové léčby kortikosteroidy (Prednison >10 mg/den nebo ekvivalentní analog) po dobu alespoň 4 týdnů. Subjekty se mohou zúčastnit studie, pokud jsou jejich metastázy do CNS adekvátně léčeny, aby splňovaly požadavky specifikované v kritériích pro zařazení, a pokud se jejich neurologické symptomy obnoví na stupeň 0-1 (CTCAE 5.0) po dobu alespoň 2 týdnů před zařazením (kromě reziduálních příznaků nebo symptomy spojené s léčbou CNS).
13. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg).

14. Přítomnost následujících kardiovaskulárních příhod během 6 měsíců před randomizací:

    1. Infarkt myokardu
    2. Nestabilní angina pectoris
    3. Srdeční angioplastika nebo stent
    4. Bypass koronární/periferní tepny
    5. Městnavé srdeční selhání stupně III nebo IV podle New York Heart Association
    6. Cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka
15. QT interval (QTc) ≥ 480 ms korigovaný srdeční frekvencí (Bazettův vzorec);
16. Má aktivní krvácení nebo v anamnéze jiné významné hemoragické epizody během 30 dnů před randomizací.
17. Má hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolii během 6 měsíců před randomizací.
18. Má arteriální trombózu během 12 měsíců před randomizací.

19. Má klinicky významné gastrointestinální (GI) abnormality včetně:

    1. Malabsorpce, totální gastrektomie nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci perorálně užívaných léků.
    2. aktivní vřed léčený v posledních 6 měsících;
    3. Aktivní GI krvácení (např. hematemeze, hematochezie nebo melena) v posledních 3 měsících a bez důkazu vymizení dokumentovaného endoskopií nebo kolonoskopií.
    4. Intraluminální metastatická léze s podezřením na krvácení, zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitidu, perforaci GI nebo jiné GI stavy spojené se zvýšeným rizikem perforace.
20. Má v anamnéze nebo současnou (neinfekční) pneumonii/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy.
21. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV), infekce HBV nebo HCV (Pacienti s pozitivním HBsAg nebo negativním HBsAg, ale pozitivní HBcAb budou zařazeni do studie, když bude HBV DNA testována v centrální laboratoři a nižší než ULN. Pacienti s infekcí HCV v anamnéze se mohou studie zúčastnit, pokud byl výsledek testu HCV RNA během období screeningu negativní).
22. Obdržel živou virovou vakcínu během 30 dnů před randomizací, včetně (mimo jiné) příušnic, zarděnek, spalniček, planých neštovic/herpes zoster (plané neštovice), žluté zimnice, vztekliny, Bacille Calmette-Guérin (BCG) a vakcíny proti tyfu . Inaktivované virové vakcíny jsou povoleny.
23. Má v anamnéze hypersenzitivní reakce, včetně (mimo jiné) protilátek a TKI.
24. Známá anamnéza psychiatrických poruch nebo zneužívání drog.
25. Má známky nedostatečného hojení ran.
26. V současné době užívá (do 7 dnů od randomizace) nebo se předpokládá potřeba léčebných léků, které jsou známy jako silný inhibitor CYP3A4/5 a induktor CYP3A4/5 (včetně mimo jiné karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifabutinu, rifampinu a St. John's mladina) nebo léky, o kterých je známo, že mají proarytmický potenciál (včetně, aniž by byl výčet omezující, terfenadinu, chinidinu, prokainamidu, disopyramidu, sotalolu, probukolu a benazaprilu atd.).
27. Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zmást výsledky studie, narušovat účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo podle názoru není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit vyšetřovatelů.