Undersøgelse for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Toripalimab i kombination med axitinib versus sunitinib monoterapi ved avanceret nyrecellekræft

Inklusionskriterier:

1. Fuldstændig forstå og være villig til at give skriftligt informeret samtykke.
2. Mand eller kvinde med alder ≥ 18 år og <80 år.
3. Har ikke modtaget nogen tidligere systemisk behandling efter tidligere metastaser for RCC, histologisk bekræftet diagnose af uoperabel, recidiverende eller metastatisk RCC med klar cellekomponent med eller uden sarcomatoide træk, Tidligere cytokinbehandling var tilladt.
4. IDMC-scoren var middel til høj risiko.
5. At have mindst én målbar sygdom pr. RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist reprogression.
6. Giv arkivtumorvæv eller nyindhentede biopsier, hvis patienter deltager i den eksplorative undersøgelse.
7. ECOG PS 0 eller 1.
8. Tilstrækkelig funktion af vitale organer:

Knoglemarvsfunktion (uden blod- eller blodprodukttransfusion, uden hæmatopoietisk stimulerende faktor eller anden medicin for at forbedre blodcelletallet inden for 2 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet):

Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×109/L. Blodplader ≥ 100×109/L. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L.

Nyrefunktion:

Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN

Leverfunktion:

Total bilirubin i serum ≤1,5×ULN eller totale bilirubinniveauer >1,5×ULN med direkte bilirubin ≤ULN. ASAT og ALAT ≤2,5 × ULN, ≤5 × ULN hos dem med levermetastase.

Endokrin funktion:

Normalt skjoldbruskkirtelstimulerende hormon eller unormal TSH, mens normal FT3 og FT4.

Koagulationsfunktion:

International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5×ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5×ULN, forsøgspersoner, der modtager antikoagulantbehandling (f.eks. heparin eller warfarin), kan deltage i undersøgelsen med PT eller aPTT niveauer inden for rammerne af den foreslåede terapi og overvåges under undersøgelsesbehandlingen. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

8. At være villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første behandlingsdosis. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode gennem hele undersøgelsen og i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.

Eksklusionskriterier: Knoglemarvsfunktioner Patienter med nogen af ​​følgende tilstande vil ikke blive inkluderet i undersøgelsen:

1. PriorAnti-PD-1-, PD-L1- eller CTLA-4-midler).
2. Forudgående systemisk anti-cancerbehandling efter metastase (f.eks. VEGF/VEGFR eller mTOR-målrettede midler, inklusive (men ikke begrænset til) sunitinib, axitinib, sorafenib, pazopanib, cabozantinib, lenvatinib, bevacizumab eller everolimus.
3. Progression eller recidiv under neoadjuverende/adjuverende behandling for nyrecellekræft eller inden for 12 måneder efter sidste dosisbehandling.
4. Har deltaget eller deltager i øjeblikket i et forsøg med forsøgsmiddel inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling, medmindre observationelle (ikke-interventionelle) kliniske undersøgelser eller opfølgningsperiode for interventionsundersøgelser.
5. Havde en større operation (bedømt af efterforskere) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller er ikke kommet sig efter tidligere operation.
6. Har traditionel kinesisk medicin eller kinesisk patentmedicinsk præparat med anti-cancer indikation inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
7. Kræver kortikosteroider (Prednison >10 mg/dag eller tilsvarende analog) eller andre immunsuppressive midler inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter uden aktiv autoimmun sygdom, der bruger inhaleret prednison >10 mg/dag, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
8. Har en historie med organtransplantation eller krævet langtidsbehandling med kortikosteroider.
9. Hypothyroidisme, hypoadrenalisme eller hypopituitarisme, der kun kan kontrolleres med hormonsubstitutionsterapi, type I diabetes, psoriasis eller leucoderma, der ikke kræver systematisk behandling.
10. Ikke restitueret fra toksiciteten af ​​tidligere anti-cancerterapi, dvs. ikke restitueret til baseline, grad 0-1 (NCI-CTCAE 5.0, undtagen alopeci) eller ifølge inklusions-/eksklusionskriterier i protokollen. Under rationel forventning kan irreversible toksiciteter (f.eks. høretab), som ikke forværres af undersøgelsesbehandlinger, blive optaget i undersøgelsen.
11. Har en yderligere malignitet, der er udviklet eller krævet behandling inden for 5 år før randomisering (basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ såsom brystkræft, prostatacancer er acceptable, hvis de har gennemgået potentielt helbredende terapi. Bemærkninger: Lokaliseret lavrisiko prostatacancer [patienter med stadium ≤ T2a, Gleason score ≤ 6 og PSA < 10ng/mL på diagnosetidspunktet (som målt) kan inkluderes i denne undersøgelse, hvis forsøgspersonen har modtog radikal terapi og har ingen evidens for biokemisk tilbagefald (PROSTATA-specifikt antigen, PSA)].
12. Har en historie med aktivt centralnervesystem (CNS) metastaser eller CNS-metastaser var blevet bekræftet ved radiologisk undersøgelse (MRI eller CT) ved baseline inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Forsøgspersoner kan deltage, som havde været stabile i mindst i 3 måneder efter forudgående operation eller RT for hjerne- eller meningeal metastaser og seponeret systemisk behandling med kortikosteroider (Prednison >10 mg/dag eller tilsvarende analog) i mindst 4 uger. Forsøgspersoner kan deltage i undersøgelsen, hvis deres CNS-metastaser er tilstrækkeligt behandlet til at opfylde kravene specificeret i inklusionskriterierne, og deres neurologiske symptomer genoprettes til grad 0-1 (CTCAE 5.0) i mindst 2 uger før inklusion (bortset fra resterende tegn eller symptomer forbundet med CNS-behandling).
13. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg).

14. Tilstedeværelse af følgende kardiovaskulære hændelser inden for 6 måneder før randomisering:

    1. Myokardieinfarkt
    2. Ustabil angina pectoris
    3. Hjerteangioplastik eller stent
    4. Koronar/perifer arterie bypass graft
    5. Grad III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens ifølge New York Heart Association
    6. Cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald
15. QT-interval (QTc) ≥ 480 msek korrigeret med hjertefrekvens (Bazetts formel);
16. Har aktiv blødning eller historie med andre betydelige blødningsepisoder inden for 30 dage før randomisering.
17. Har dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før randomisering.
18. Har arteriel trombose inden for 12 måneder før randomisering.

19. Har klinisk signifikante gastrointestinale (GI) abnormiteter, herunder:

    1. Malabsorption, total gastrektomi eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​oralt indtaget medicin.
    2. Aktivt sår under behandling inden for de seneste 6 måneder;
    3. Aktiv gastrointestinal blødning (f.eks. hæmatemese, hæmatochezia eller melena) inden for de seneste 3 måneder og uden tegn på opløsning dokumenteret ved endoskopi eller koloskopi.
    4. Intraluminal metastatisk læsion med mistanke om blødning, inflammatorisk tarmsygdom, ulcerøs colitis, GI-perforation eller andre GI-tilstande forbundet med øget risiko for perforation.
20. Har en historie med eller aktuel (ikke-infektiøs) lungebetændelse/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider.
21. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. Har en kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (HIV) (positivt med HIV-antistof), HBV- eller HCV-infektion (patienter med positivt HBsAg eller negativt HBsAg, men positivt HBcAb vil blive inkluderet i undersøgelsen, når HBV-DNA blev testet i centralt laboratorium og lavere end ULN. Patienter med en historie med HCV-infektion kan deltage i undersøgelsen, hvis resultatet af HCV RNA-testen var negativ under screeningsperioden).
22. Har modtaget en levende virusvaccine inden for 30 dage før randomisering, inklusive (men ikke begrænset til) fåresyge, røde hunde, mæslinger, skoldkopper/skodkopper, gul feber, rabies, Bacille Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine . Inaktiverede virusvacciner er tilladt.
23. Har en historie med overfølsomhedsreaktioner, herunder (men ikke begrænset til) antistoffer og TKI'er.
24. Kendt historie med psykiatriske lidelser eller stofmisbrug.
25. Har tegn på utilstrækkelig sårheling.
26. Har aktuel brug (inden for 7 dage efter randomisering) eller forventet behov for behandlingslægemidler, som er kendt stærk CYP3A4/5-hæmmer og CYP3A4/5-inducer (herunder, men ikke begrænset til, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin og St. John's urt) eller de lægemidler, der er kendt med proarytmisk potentiale (herunder, men ikke begrænset til, terfenadin, quinidin, procainamid, disopyramid, sotalol, probucol og benazapril osv.).
27. Har en historie eller aktuelle beviser på enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse at deltage, efter vurderingen af efterforskere.