Studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van toripalimab in combinatie met axitinib versus sunitinib monotherapie bij gevorderde niercelkanker

Inclusiecriteria:

1. Volledig begrijpen en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Man of vrouw met leeftijd ≥ 18 jaar en <80 jaar.
3. Geen eerdere systemische therapie hebben gekregen na eerdere metastase voor RCC, histologisch bevestigde diagnose van inoperabel, recidiverend of gemetastaseerd RCC met heldere celcomponent met of zonder sarcomatoïde kenmerken. Voorafgaande cytokinetherapie was toegestaan.
4. De IDMC-score was middelmatig tot hoog risico.
5. Ten minste één meetbare ziekte hebben per RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als er opnieuw progressie is aangetoond.
6. Zorg voor gearchiveerde tumorweefsels of nieuw verkregen biopsieën als patiënten deelnemen aan de verkennende studie.
7. ECOG PS 0 of 1.
8. Adequate functie van vitale organen:

Beenmergfunctie (zonder transfusie van bloed of bloedproducten, zonder hematopoëtische stimulerende factor of andere medicatie om het aantal bloedcellen te verbeteren binnen 2 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel):

Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×109/l. Bloedplaatjes ≥ 100×109/L. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l.

Nierfunctie:

Serumcreatinine ≤ 1,5×ULN

Leverfunctie:

Serum totaal bilirubine ≤1,5×ULN of totale bilirubinewaarden >1,5×ULN met direct bilirubine ≤ ULN. AST en ALT ≤2,5 × ULN, ≤5 × ULN bij patiënten met levermetastasen.

Endocriene functie:

Normaal schildklierstimulerend hormoon, of abnormale TSH terwijl normale FT3 en FT4.

Stollingsfunctie:

Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN, en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5×ULN. Proefpersonen die antistollingstherapie krijgen (bijv. heparine of warfarine) mogen deelnemen aan het onderzoek met PT of aPTT niveaus binnen de reikwijdte van de voorgestelde therapie en gecontroleerd tijdens de studiebehandeling. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.

8. Bereid en in staat zijn om geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures na te leven.

10. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste behandelingsdosis een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen van wie de partner vruchtbaar is, moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode gedurende het hele onderzoek en gedurende 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie.

Uitsluitingscriteria:BeenmergfunctiePatiënten met een van de volgende aandoeningen worden niet in het onderzoek opgenomen:

1. PriorAnti-PD-1, PD-L1 of CTLA-4 middelen).
2. Eerdere systemische antikankertherapie na metastase (bijv. VEGF/VEGFR- of mTOR-targeting-agentia, waaronder (maar niet beperkt tot) sunitinib, axitinib, sorafenib, pazopanib, cabozantinib, lenvatinib, bevacizumab of everolimus.
3. Progressie of recidief tijdens neoadjuvante/adjuvante therapie voor niercelkanker of binnen 12 maanden na de behandeling met de laatste dosis.
4. Heeft deelgenomen aan of neemt momenteel deel aan een proef met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, tenzij een observationele (niet-interventionele) klinische studie of follow-upperiode van een interventionele studie.
5. Onderging een grote operatie (naar het oordeel van de onderzoekers) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of is niet hersteld van een eerdere operatie.
6. Traditionele Chinese geneeskunde of Chinese patentgeneeskunde heeft bereid met antikankerindicatie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.
7. Corticosteroïden (Prednison > 10 mg/dag of gelijkwaardige analoog) of andere immunosuppressieve middelen nodig hebben binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten zonder actieve auto-immuunziekte die geïnhaleerde prednison >10 mg/dag gebruiken, worden niet uitgesloten van het onderzoek.
8. Heeft een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie of vereiste langdurige behandeling met corticosteroïden.
9. Hypothyreoïdie, hypoadrenalisme of hypopituïtarisme die alleen onder controle kunnen worden gebracht met hormoonvervangingstherapie, diabetes type I, psoriasis of leukodermie waarvoor geen systematische behandeling nodig is.
10. Niet hersteld van de toxiciteit van eerdere antikankertherapie, d.w.z. niet hersteld tot baseline, Graad 0-1 (NCI-CTCAE 5.0, behalve alopecia) of volgens opname-/uitsluitingscriteria in het protocol. Volgens rationele verwachting kunnen onomkeerbare toxiciteiten (bijv. gehoorverlies) die niet verergeren door onderzoeksbehandelingen, in het onderzoek worden opgenomen.
11. Heeft een bijkomende maligniteit die is gevorderd of behandeling vereist binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie (basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ zoals borstkanker, prostaatkanker zijn acceptabel als ze mogelijk curatieve therapie hebben ondergaan; Opmerkingen: Gelokaliseerde prostaatkanker met een laag risico [ patiënten met stadium ≤ T2a, Gleason-score ≤ 6 en PSA < 10 ng/ml op het moment van diagnose (zoals gemeten) kunnen in deze studie worden opgenomen als de proefpersoon kreeg radicale therapie en heeft geen bewijs voor biochemisch recidief (PROSTAAT-specifiek antigeen, PSA)].
12. Heeft een voorgeschiedenis van actieve metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS) of CZS-metastase is bevestigd door radiologisch onderzoek (MRI of CT) bij baseline binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. 3 maanden na eerdere operatie of RT voor hersen- of meningeale metastase en stopzetting van systemische behandeling met corticosteroïden (Prednison >10 mg/dag of equivalente analoog) gedurende ten minste 4 weken. Proefpersonen kunnen deelnemen aan het onderzoek als hun CZS-metastasen adequaat worden behandeld om te voldoen aan de vereisten gespecificeerd in de opnamecriteria, en hun neurologische symptomen herstellen tot graad 0-1 (CTCAE 5.0) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan opname (behalve voor resterende tekenen of symptomen geassocieerd met CZS-behandeling).
13. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg).

14. Aanwezigheid van de volgende cardiovasculaire voorvallen binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie:

    1. Myocardinfarct
    2. Instabiele angina pectoris
    3. Cardiale angioplastiek of stent
    4. Bypasstransplantaat van kransslagader/perifere slagader
    5. Graad III of IV congestief hartfalen volgens de New York Heart Association
    6. Cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval
15. QT-interval (QTc) ≥ 480 msec gecorrigeerd met hartslag (formule van Bazett);
16. Heeft een actieve bloeding of een voorgeschiedenis van andere significante bloedingen binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie.
17. Heeft diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
18. Arteriële trombose heeft binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie.

19. Heeft klinisch significante gastro-intestinale (GI) afwijkingen, waaronder:

    1. Malabsorptie, totale gastrectomie of een andere aandoening die de absorptie van oraal ingenomen medicatie kan beïnvloeden.
    2. Actieve zweer onder behandeling in de afgelopen 6 maanden;
    3. Actieve gastro-intestinale bloeding (bijv. hematemesis, hematochezia of melena) in de afgelopen 3 maanden, en zonder bewijs van resolutie gedocumenteerd door endoscopie of colonoscopie.
    4. Intraluminale metastatische laesie met vermoedelijke bloeding, inflammatoire darmaandoening, colitis ulcerosa, gastro-intestinale perforatie of andere gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met een verhoogd risico op perforatie.
20. Heeft een voorgeschiedenis van of huidige (niet-infectieuze) longontsteking/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren.
21. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv-antilichaampositief), HBV- of HCV-infectie (patiënten met positieve HBsAg of negatieve HBsAg, maar positieve HBcAb zullen worden opgenomen in de studie wanneer HBV-DNA werd getest in een centraal laboratorium en lager dan ULN. Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie kunnen aan het onderzoek deelnemen als het resultaat van de HCV-RNA-test tijdens de screeningperiode negatief was.
22. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie een levend virusvaccin gekregen, inclusief (maar niet beperkt tot) bof, rubella, mazelen, varicella/herpes zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacille Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin . Geïnactiveerde virusvaccins zijn toegestaan.
23. Heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties, inclusief (maar niet beperkt tot) antilichamen en TKI's.
24. Bekende geschiedenis van psychiatrische stoornissen of drugsmisbruik.
25. Heeft bewijs van onvoldoende wondgenezing.
26. Heeft huidig ​​gebruik (binnen 7 dagen na randomisatie) of verwachte behoefte aan behandeling van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4/5-remmers en CYP3A4/5-inductoren zijn (inclusief, maar niet beperkt tot, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine en sint-janskruid) wort) of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze proaritmisch kunnen zijn (inclusief, maar niet beperkt tot, terfenadine, kinidine, procaïnamide, disopyramide, sotalol, probucol en benazapril, enz.).
27. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of naar de mening niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen van rechercheurs.