Badanie mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa toripalimabu w skojarzeniu z aksytynibem w porównaniu z monoterapią sunitynibem w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

1. W pełni zrozumieć i być gotowym do udzielenia pisemnej świadomej zgody.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat i <80 lat.
3. Nie otrzymali wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego po wcześniejszych przerzutach raka nerki nerkowej, histologicznie potwierdzono rozpoznanie nieoperacyjnego, nawrotowego lub przerzutowego raka nerki nerkowej z wyraźnym składnikiem komórkowym z cechami sarkomatoidalnymi lub bez nich. Dozwolona była wcześniejsza terapia cytokinami.
4. Wynik IDMC był średni do wysokiego ryzyka.
5. Posiadanie co najmniej jednej mierzalnej choroby na RECIST 1.1. Zmiany umiejscowione na wcześniej napromieniowanym obszarze uważa się za mierzalne, jeśli wykazano ponowną progresję.
6. Dostarcz archiwalne tkanki guza lub nowo uzyskane biopsje, jeśli pacjenci biorą udział w badaniu rozpoznawczym.
7. ECOG PS 0 lub 1.
8. Odpowiednia funkcja ważnych narządów:

Czynność szpiku kostnego (bez transfuzji krwi lub produktów krwiopochodnych, bez czynnika hematopoetycznego lub innych leków poprawiających liczbę krwinek w ciągu 2 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku):

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/l. Płytki krwi ≥ 100×109/l. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l.

Czynność nerek:

Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN

Czynność wątroby:

Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN z bilirubiną bezpośrednią ≤ GGN. AST i ALT ≤2,5 × ULN, ≤5 × ULN u osób z przerzutami do wątroby.

Funkcja endokrynologiczna:

Normalny hormon tyreotropowy lub nieprawidłowe TSH przy prawidłowym FT3 i FT4.

Funkcja krzepnięcia:

Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN Osoby otrzymujące leczenie przeciwzakrzepowe (np. heparynę lub warfarynę) mogą uczestniczyć w badaniu z PT lub aPTT stężenia w zakresie proponowanej terapii i monitorowane podczas leczenia w ramach badania. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%.

8. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki leczniczej. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerzy są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii.

Kryteria wykluczenia: Czynność szpiku kostnego Pacjenci z którymkolwiek z poniższych schorzeń nie zostaną włączeni do badania:

1. środki PriorAnti-PD-1, PD-L1 lub CTLA-4).
2. Wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe po wystąpieniu przerzutów (np. leki ukierunkowane na VEGF/VEGFR lub mTOR, w tym (ale nie wyłącznie) sunitynib, aksytynib, sorafenib, pazopanib, kabozantynib, lenwatynib, bewacyzumab lub ewerolimus.
3. Progresja lub nawrót podczas leczenia neoadiuwantowego/adiuwantowego raka nerki lub w ciągu 12 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.
4. Brał udział lub obecnie uczestniczy w badaniu badanego środka w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem obserwacyjnego (nieinterwencyjnego) badania klinicznego lub okresu obserwacji w ramach badania interwencyjnego.
5. Przeszedł poważną operację (według oceny badaczy) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub nie wyzdrowiał po poprzedniej operacji.
6. Ma preparat tradycyjnej medycyny chińskiej lub chiński patent medycyny ze wskazaniem przeciwnowotworowym w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
7. Wymagające stosowania kortykosteroidów (prednizon >10 mg/dobę lub jego odpowiednik) lub innych środków immunosupresyjnych w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci bez aktywnej choroby autoimmunologicznej stosujący wziewnie prednizon >10 mg/dobę nie będą wykluczani z badania.
8. Ma historię przeszczepu narządu lub wymaga długotrwałego leczenia kortykosteroidami.
9. Niedoczynność tarczycy, niedoczynność nadnerczy lub niedoczynność przysadki, które można kontrolować tylko hormonalną terapią zastępczą, cukrzyca typu I, łuszczyca lub leukoderma niewymagająca systematycznego leczenia.
10. Brak powrotu do zdrowia po toksyczności wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, tj. brak powrotu do stanu wyjściowego, stopień 0-1 (NCI-CTCAE 5,0, z wyjątkiem łysienia) lub zgodnie z kryteriami włączenia/wyłączenia w protokole. Przy racjonalnym oczekiwaniu do badania można włączyć nieodwracalne toksyczności (np. utratę słuchu), które nie ulegną pogorszeniu w wyniku leczenia w ramach badania.
11. Ma dodatkową chorobę nowotworową, która rozwinęła się lub wymaga leczenia w ciągu 5 lat przed randomizacją (rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ, taki jak rak piersi, rak prostaty są dopuszczalne, jeśli przeszli terapię potencjalnie leczniczą. Uwagi: Zlokalizowany rak prostaty niskiego ryzyka [pacjenci w stadium zaawansowania ≤ T2a, w skali Gleasona ≤ 6 i PSA < 10 ng/ml w momencie rozpoznania (zgodnie z pomiarem) mogą zostać włączeni do tego badania, jeśli pacjent ma otrzymał radykalną terapię i nie ma dowodów na nawrót biochemiczny (specyficzny antygen PROSTATY, PSA)].
12. Ma historię aktywnych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzuty do OUN zostały potwierdzone w badaniu radiologicznym (MRI lub CT) na początku badania w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uczestnikami mogą być osoby, które były stabilne przynajmniej przez 3 miesiące po wcześniejszej operacji lub RT z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych oraz odstawienie ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (prednizon >10 mg/dobę lub odpowiednik) przez co najmniej 4 tygodnie. Pacjenci mogą uczestniczyć w badaniu, jeśli ich przerzuty do OUN są odpowiednio leczone, aby spełnić wymagania określone w kryteriach włączenia, a ich objawy neurologiczne powrócą do stopnia 0-1 (CTCAE 5.0) przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem (z wyjątkiem objawów resztkowych lub objawy związane z leczeniem OUN).
13. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg).

14. Występowanie następujących zdarzeń sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją:

    1. Zawał mięśnia sercowego
    2. Niestabilna dusznica bolesna
    3. Angioplastyka serca lub stent
    4. Pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych
    5. Zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub IV według New York Heart Association
    6. Incydent naczyniowo-mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny
15. Odstęp QT (QTc) ≥ 480 ms skorygowany o częstość akcji serca (wzór Bazetta);
16. Ma aktywny krwotok lub historię innych znaczących epizodów krwotoku w ciągu 30 dni przed randomizacją.
17. Ma zakrzepicę żył głębokich lub zatorowość płucną w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
18. Ma zakrzepicę tętnic w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją.

19. Ma klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe (GI), w tym:

    1. Złe wchłanianie, całkowite wycięcie żołądka lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie leków przyjmowanych doustnie.
    2. Aktywny wrzód leczony w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
    3. Czynne krwawienia z przewodu pokarmowego (np. krwawe wymioty, hematochezia lub smoliste stolce) w ciągu ostatnich 3 miesięcy i bez dowodów na ustąpienie udokumentowanych endoskopią lub kolonoskopią.
    4. Zmiana przerzutowa do światła jelita z podejrzeniem krwotoku, nieswoistym zapaleniem jelit, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, perforacją przewodu pokarmowego lub innymi stanami przewodu pokarmowego związanymi ze zwiększonym ryzykiem perforacji.
20. Ma historię lub obecne (nieinfekcyjne) zapalenie płuc / śródmiąższową chorobę płuc, które wymagały sterydów.
21. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (pozytywne przeciwciała HIV), zakażenia HBV lub HCV (Pacjenci z dodatnim lub ujemnym HBsAg, ale dodatni HBcAb zostaną włączeni do badania, gdy DNA HBV zostanie przetestowane w laboratorium centralnym i niższym niż GGN. Pacjenci z wywiadem zakażenia HCV mogą wziąć udział w badaniu, jeśli wynik testu HCV RNA był ujemny w okresie przesiewowym).
22. Otrzymał szczepionkę zawierającą żywe wirusy w ciągu 30 dni przed randomizacją, w tym (między innymi) świnkę, różyczkę, odrę, ospę wietrzną/ półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacille Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny . Dozwolone są szczepionki z inaktywowanymi wirusami.
23. Ma historię reakcji nadwrażliwości, w tym (ale nie wyłącznie) przeciwciał i TKI.
24. Znana historia zaburzeń psychicznych lub nadużywania narkotyków.
25. Ma dowody na niewystarczające gojenie się ran.
26. Obecnie stosuje (w ciągu 7 dni od randomizacji) lub przewiduje potrzebę leczenia lekami, które są znanymi silnymi inhibitorami CYP3A4/5 i induktorami CYP3A4/5 (w tym między innymi karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną i ziele dziurawca) ziele dziurawca) lub leki o znanym działaniu proarytmicznym (w tym między innymi terfenadyna, chinidyna, prokainamid, dyzopiramid, sotalol, probukol i benazapryl itp.).
27. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub w opinii uczestnika udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika śledczych.