Studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Toripalimab i kombination med Axitinib kontra Sunitinib monoterapi vid avancerad njurcellscancer

Inklusionskriterier:

1. Till fullo förstå och vara villig att ge skriftligt informerat samtycke.
2. Man eller kvinna med ålder ≥ 18 år och <80 år.
3. Har inte fått någon tidigare systemisk terapi efter tidigare metastaser för RCC, histologiskt bekräftad diagnos av icke-operabel, återkommande eller metastaserad RCC med klar cellkomponent med eller utan sarkomatoida egenskaper, Tidigare cytokinbehandling var tillåten.
4. IDMC-poängen var medelhög till hög risk.
5. Att ha minst en mätbar sjukdom per RECIST 1.1. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om återprogression har påvisats.
6. Tillhandahåll arkivtumörvävnader eller nyinhämtade biopsier om patienter deltar i den explorativa studien.
7. ECOG PS 0 eller 1.
8. Tillräcklig funktion av vitala organ:

Benmärgsfunktion (utan transfusion av blod eller blodprodukter, utan hematopoetisk stimulerande faktor eller annan medicin för att förbättra antalet blodkroppar inom 2 dagar före första dosen av studieläkemedlet):

Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5×109/L. Blodplättar ≥ 100×109/L. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L.

Njurfunktion:

Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN

Leverfunktion:

Totalt bilirubin i serum ≤1,5×ULN eller totala bilirubinnivåer >1,5×ULN med direkt bilirubin ≤ ULN. ASAT och ALAT ≤2,5 × ULN, ≤5 × ULN hos de med levermetastaser.

Endokrina funktioner:

Normalt sköldkörtelstimulerande hormon, eller onormal TSH medan normal FT3 och FT4.

Koagulationsfunktion:

Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5×ULN, och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5×ULN, Försökspersoner som får antikoagulantbehandling (t.ex. heparin eller warfarin) kan delta i studien med PT eller aPTT nivåer inom ramen för den föreslagna behandlingen och övervakas under studiebehandlingen. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.

8. Att vilja och kunna följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första behandlingsdosen. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och manliga försökspersoner vars partner är i fertil ålder måste gå med på att använda ett mycket effektivt preventivmedel under hela studien och i 180 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

Uteslutningskriterier: Benmärgsfunktioner Patienter med något av följande tillstånd kommer inte att inkluderas i studien:

1. PriorAnti-PD-1, PD-L1 eller CTLA-4 medel).
2. Tidigare systemisk anti-cancerterapi efter metastasering (t.ex. VEGF/VEGFR eller mTOR-målinriktade medel, inklusive (men inte begränsat till) sunitinib, axitinib, sorafenib, pazopanib, cabozantinib, lenvatinib, bevacizumab eller everolimus.
3. Progression eller återfall under neoadjuvant/adjuvant behandling för njurcellscancer eller inom 12 månader efter den sista dosbehandlingen.
4. Har deltagit eller deltar för närvarande i en prövning av prövningsmedel inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen, såvida inte observationell (icke-interventionell) klinisk studie eller uppföljningsperiod av interventionsstudie.
5. Hade en större operation (bedömd av utredarna) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen eller har inte återhämtat sig från tidigare operation.
6. Har traditionell kinesisk medicin eller kinesiskt patentmedicinskt preparat med anticancerindikation inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
7. Kräver kortikosteroider (Prednison >10 mg/dag eller motsvarande analog) eller andra immunsuppressiva medel inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter utan aktiv autoimmun sjukdom som använder inhalerat prednison >10 mg/dag kommer inte att uteslutas från studien.
8. Har en historia av organtransplantation eller behövt långtidsbehandling med kortikosteroider.
9. Hypotyreos, hypoadrenalism eller hypopituitarism som endast kan kontrolleras med hormonbehandling, diabetes typ I, psoriasis eller leukodermi som inte kräver systematisk behandling.
10. Inte återhämtat sig från toxiciteten från tidigare anticancerterapi, dvs inte återhämtat sig till baslinjen, grad 0-1 (NCI-CTCAE 5.0, förutom alopeci) eller enligt inklusions-/exklusionskriterier i protokollet. Under rationell förväntan kan irreversibla toxiciteter (t.ex. hörselnedsättning) som inte kommer att förvärras av studiebehandlingar inkluderas i studien.
11. Har en ytterligare malignitet som har fortskridit eller krävt behandling inom 5 år före randomisering (basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer eller cancer in situ såsom bröstcancer, prostatacancer är acceptabla om de har genomgått potentiellt botande terapi. Anmärkningar: Lokaliserad lågrisk prostatacancer [patienter med stadium ≤ T2a, Gleason-poäng ≤ 6 och PSA < 10ng/mL vid diagnostillfället (uppmätt) kan inkluderas i denna studie om försökspersonen har fått radikal terapi och har inga bevis för biokemiskt återfall (PROSTATA-specifikt antigen, PSA)].
12. Har en historia av aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller CNS-metastaser har bekräftats genom radiologisk undersökning (MRT eller CT) vid baslinjen inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Försökspersoner kan delta som varit stabila åtminstone under 3 månader efter tidigare operation eller RT för hjärn- eller meningeal metastasering och avbruten systemisk behandling med kortikosteroider (Prednison >10 mg/dag eller motsvarande analog) i minst 4 veckor. Försökspersoner kan delta i studien om deras CNS-metastaser behandlas adekvat för att uppfylla kraven som specificeras i inklusionskriterierna, och deras neurologiska symtom återhämtar sig till grad 0-1 (CTCAE 5.0) under minst 2 veckor före inklusionen (förutom kvarvarande tecken eller symtom associerade med CNS-behandling).
13. Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg).

14. Förekomst av följande kardiovaskulära händelser inom 6 månader före randomisering:

    1. Hjärtinfarkt
    2. Instabil angina pectoris
    3. Hjärtangioplastik eller stent
    4. Koronar/perifer artär bypassgraft
    5. Kongestiv hjärtsvikt av grad III eller IV enligt New York Heart Association
    6. Cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack
15. QT-intervall (QTc) ≥ 480 ms korrigerat med hjärtfrekvens (Bazetts formel);
16. Har aktiv blödning eller historia av andra betydande blödningsepisoder inom 30 dagar före randomisering.
17. Har djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före randomisering.
18. Har arteriell trombos inom 12 månader före randomisering.

19. Har kliniskt signifikanta gastrointestinala (GI) abnormiteter inklusive:

    1. Malabsorption, total gastrectomy eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av oralt intagen medicin.
    2. Aktivt sår under behandling under de senaste 6 månaderna;
    3. Aktiv GI-blödning (t.ex. hematemes, hematochezia eller melena) under de senaste 3 månaderna, och utan bevis på upplösning dokumenterad genom endoskopi eller koloskopi.
    4. Intraluminal metastatisk lesion med misstänkt blödning, inflammatorisk tarmsjukdom, ulcerös kolit, GI-perforation eller andra GI-tillstånd associerade med ökad risk för perforering.
20. Har en historia av eller aktuell (icke-infektiös) lunginflammation/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider.
21. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi. Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV)-infektion (HIV-antikroppspositiv), HBV- eller HCV-infektion (patienter med positivt HBsAg eller negativt HBsAg, men positivt HBcAb kommer att inkluderas i studien när HBV-DNA testades i centrala laboratorium och lägre än ULN. Patienter med en historia av HCV-infektion kan delta i studien om resultatet av HCV RNA-testet var negativt under screeningsperioden).
22. Har fått ett levande virusvaccin inom 30 dagar före randomisering, inklusive (men inte begränsat till) påssjuka, röda hund, mässling, varicella/herpes zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacille Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin . Inaktiverade virusvacciner är tillåtna.
23. Har en historia av överkänslighetsreaktioner, inklusive (men inte begränsat till) antikroppar och TKI.
24. Känd historia av psykiatriska störningar eller drogmissbruk.
25. Har bevis på otillräcklig sårläkning.
26. Har aktuell användning (inom 7 dagar efter randomisering) eller förväntat behov av behandlingsläkemedel som är kända starka CYP3A4/5-hämmare och CYP3A4/5-inducerare (inklusive, men inte begränsat till, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampin och St. John's vört) eller de läkemedel som är kända med proarytmisk potential (inklusive, men inte begränsat till, terfenadin, kinidin, prokainamid, disopyramid, sotalol, probukol och benazapril, etc.).
27. Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt åsikten av utredare.