Исследование по оценке эффективности и безопасности торипалимаба в комбинации с акситинибом по сравнению с монотерапией сунитинибом при распространенном почечно-клеточном раке

Критерии включения:

1. Полностью понимать и быть готовым предоставить письменное информированное согласие.
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет и <80 лет.
3. Не получали предшествующую системную терапию после предшествующего метастазирования ПКР, гистологически подтвержденный диагноз нерезектабельного, рецидивирующего или метастатического ПКР со светлоклеточным компонентом с саркоматоидными признаками или без них. Предварительная цитокиновая терапия была разрешена.
4. Оценка IDMC была от среднего до высокого риска.
5. Наличие хотя бы одного поддающегося измерению заболевания по RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если было продемонстрировано повторное прогрессирование.
6. Предоставьте архивные опухолевые ткани или недавно полученные биоптаты, если пациенты участвуют в предварительном исследовании.
7. ECOG PS 0 или 1.
8. Адекватная функция жизненно важных органов:

Функция костного мозга (без переливания крови или продуктов крови, без гемопоэтического стимулирующего фактора или других препаратов для улучшения количества клеток крови в течение 2 дней до первой дозы исследуемого препарата):

Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×109/л. Тромбоциты ≥ 100×109/л. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л.

Почечная функция:

Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН

Функция печени:

Общий билирубин сыворотки ≤1,5×ВГН или уровень общего билирубина>1,5×ВГН с прямым билирубином ≤ ВГН. АСТ и АЛТ ≤2,5 × ВГН, ≤5 × ВГН у пациентов с метастазами в печень.

Эндокринная функция:

Нормальный тиреотропный гормон или аномальный ТТГ при нормальных FT3 и FT4.

Коагуляционная функция:

Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5×ВГН. Субъекты, получающие антикоагулянтную терапию (например, гепарин или варфарин), могут участвовать в исследовании с ПВ или АЧТВ. уровни в рамках предлагаемой терапии и контролировались во время исследуемого лечения. Фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 50%.

8. Желание и возможность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до первой лечебной дозы. Субъекты женского пола детородного возраста и субъекты мужского пола, партнеры которых имеют детородный потенциал, должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемой терапии.

Критерии исключения: Функция костного мозга. Пациенты с любым из следующих состояний не будут включены в исследование:

1. агенты PriorAnti-PD-1, PD-L1 или CTLA-4).
2. Предшествующая системная противораковая терапия после метастазирования (например, агенты, нацеленные на VEGF/VEGFR или mTOR, включая (но не ограничиваясь) сунитиниб, акситиниб, сорафениб, пазопаниб, кабозантиниб, ленватиниб, бевацизумаб или эверолимус.
3. Прогрессирование или рецидив во время неоадъювантной/адъювантной терапии почечно-клеточного рака или в течение 12 месяцев после лечения последней дозой.
4. Участвовал или участвует в настоящее время в испытании исследуемого препарата в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, за исключением обсервационного (неинтервенционного) клинического исследования или периода последующего наблюдения интервенционного исследования.
5. Перенес серьезную операцию (по оценке исследователей) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или не восстановился после предыдущей операции.
6. Получает препараты традиционной китайской медицины или китайской патентованной медицины с противораковыми показаниями в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
7. Требование кортикостероидов (преднизолон >10 мг/день или эквивалентный аналог) или других иммунодепрессантов в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты без активного аутоиммунного заболевания, принимающие ингаляционный преднизолон >10 мг/сут, не будут исключены из исследования.
8. Имеет в анамнезе трансплантацию органов или нуждается в длительном лечении кортикостероидами.
9. Гипотиреоз, гипофункция надпочечников или гипопитуитаризм, которые можно контролировать только заместительной гормональной терапией, диабет I типа, псориаз или лейкодерма, не требующие систематического лечения.
10. Не восстановился после токсичности предшествующей противораковой терапии, т. е. не восстановился до исходного уровня, степени 0-1 (NCI-CTCAE 5.0, за исключением алопеции) или в соответствии с критериями включения/исключения в протоколе. При разумных ожиданиях в исследование могут быть включены необратимые токсические эффекты (например, потеря слуха), которые не будут усугубляться исследуемым лечением.
11. Имеет дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессировало или требовало лечения в течение 5 лет до рандомизации (базальноклеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ, такая как рак молочной железы, рак предстательной железы, приемлемы, если они прошли потенциально излечивающую терапию；Примечания: Локализованный рак предстательной железы низкого риска [пациенты со стадией ≤ T2a, оценкой по шкале Глисона ≤ 6 и уровнем ПСА < 10 нг/мл на момент постановки диагноза (согласно измерению) могут быть включены в это исследование, если у субъекта получил радикальную терапию и не имеет признаков биохимического рецидива (специфический антиген простаты, ПСА)].
12. Имеются в анамнезе метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) или метастазы в ЦНС были подтверждены радиологическим исследованием (МРТ или КТ) на исходном уровне в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Могут участвовать субъекты, которые были стабильны по крайней мере в течение 3 месяца после предшествующей операции или лучевой терапии по поводу метастазов в головной мозг или мозговые оболочки и прекращение системного лечения кортикостероидами (преднизолон >10 мг/сут или эквивалентный аналог) не менее чем на 4 недели. Субъекты могут участвовать в исследовании, если их метастазы в ЦНС адекватно лечатся в соответствии с требованиями, указанными в критериях включения, и их неврологические симптомы восстанавливаются до степени 0-1 (CTCAE 5.0) в течение как минимум 2 недель до включения (за исключением остаточных признаков). или симптомы, связанные с лечением ЦНС).
13. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт.ст.).

14. Наличие следующих сердечно-сосудистых событий в течение 6 месяцев до рандомизации:

    1. Инфаркт миокарда
    2. Нестабильная стенокардия
    3. Кардиальная ангиопластика или стент
    4. Аортокоронарное/периферическое шунтирование
    5. Застойная сердечная недостаточность III или IV степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    6. Инсульт или транзиторная ишемическая атака
15. интервал QT (QTc) ≥ 480 мс, корригированный с учетом частоты сердечных сокращений (формула Базетта);
16. Имеет активное кровотечение или другие эпизоды значительного кровотечения в анамнезе в течение 30 дней до рандомизации.
17. Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в течение 6 месяцев до рандомизации.
18. Имеет артериальный тромбоз в течение 12 месяцев до рандомизации.

19. Имеет клинически значимые желудочно-кишечные (ЖКТ) аномалии, включая:

    1. Нарушение всасывания, тотальная гастрэктомия или любое другое состояние, которое может повлиять на всасывание перорально принимаемых лекарств.
    2. Активная язва на фоне лечения в течение последних 6 месяцев;
    3. Активное желудочно-кишечное кровотечение (например, кровавая рвота, гематохезия или мелена) в течение последних 3 месяцев без признаков разрешения, подтвержденных эндоскопией или колоноскопией.
    4. Внутрипросветное метастатическое поражение с подозрением на кровотечение, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, перфорацию ЖКТ или другие заболевания ЖКТ, связанные с повышенным риском перфорации.
20. Имеет в анамнезе или текущую (неинфекционную) пневмонию/интерстициальное заболевание легких, требующее приема стероидов.
21. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии. Имеют в анамнезе инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ), инфекцию ВГВ или ВГС (пациенты с положительным HBsAg или отрицательным HBsAg, но положительным HBcAb будут включены в исследование, если ДНК ВГВ будет протестирована в центральной лаборатории и ниже). чем ВГН. Пациенты с инфекцией ВГС в анамнезе могут участвовать в исследовании, если результат теста на РНК ВГС был отрицательным в период скрининга).
22. Получил живую вирусную вакцину в течение 30 дней до рандомизации, включая (но не ограничиваясь) вакцину против эпидемического паротита, краснухи, кори, ветряной оспы/опоясывающего герпеса (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа . Разрешены инактивированные вирусные вакцины.
23. Имеет в анамнезе реакции гиперчувствительности, включая (но не ограничиваясь) антитела и ИТК.
24. Известная история психических расстройств или злоупотребления наркотиками.
25. Имеются признаки неадекватного заживления ран.
26. Использует в настоящее время (в течение 7 дней после рандомизации) или предполагает необходимость лечения препаратами, известными как сильные ингибиторы CYP3A4/5 и индукторы CYP3A4/5 (включая, помимо прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин и препараты Сент-Джонса). сусло) или препараты, которые обладают проаритмическим потенциалом (включая, помимо прочего, терфенадин, хинидин, прокаинамид, дизопирамид, соталол, пробукол и беназаприл и т. д.).
27. Имеет историю или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или, по мнению, не в интересах субъекта. следователей.