Studie for å evaluere effekten og sikkerheten til Toripalimab i kombinasjon med axitinib versus sunitinib monoterapi ved avansert nyrecellekreft

Inklusjonskriterier:

1. Fullstendig forstå og være villig til å gi skriftlig informert samtykke.
2. Mann eller kvinne med alder ≥ 18 år og <80 år.
3. Har ikke mottatt noen tidligere systemisk terapi etter tidligere metastase for RCC, histologisk bekreftet diagnose av uoperabel, tilbakevendende eller metastatisk RCC med klar cellekomponent med eller uten sarkomatoide egenskaper, Tidligere cytokinbehandling var tillatt.
4. IDMC-skåren var middels til høy risiko.
5. Å ha minst én målbar sykdom per RECIST 1.1. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom re-progresjon er påvist.
6. Gi arkivsvulstvev eller nyinnhentede biopsier hvis pasienter deltar i den utforskende studien.
7. ECOG PS 0 eller 1.
8. Tilstrekkelig funksjon av vitale organer:

Benmargsfunksjon (uten blod- eller blodprodukttransfusjon, uten hematopoietisk stimulerende faktor eller annen medisin for å forbedre blodcelletallet innen 2 dager før første dose av studiemedikamentet):

Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×109/L. Blodplater ≥ 100×109/L. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L.

Nyrefunksjon:

Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN

Leverfunksjon:

Serum totalt bilirubin ≤1,5×ULN eller totale bilirubinnivåer >1,5×ULN med direkte bilirubin ≤ ULN. ASAT og ALAT ≤2,5 × ULN, ≤5 × ULN hos de med levermetastaser.

Endokrin funksjon:

Normalt skjoldbruskkjertelstimulerende hormon, eller unormal TSH mens normal FT3 og FT4.

Koagulasjonsfunksjon:

Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5×ULN, og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5×ULN, forsøkspersoner som får antikoagulantbehandling (f.eks. heparin eller warfarin) kan delta i studien med PT eller aPTT nivåer innenfor rammen av den foreslåtte behandlingen og overvåket under studiebehandlingen. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %.

8. Å være villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før første behandlingsdose. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder og mannlige forsøkspersoner hvis partnere er i fertil alder, må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studien og i 180 dager etter siste dose av studieterapien.

Eksklusjonskriterier: Benmargsfunksjoner Pasienter med noen av følgende tilstander vil ikke bli inkludert i studien:

1. PriorAnti-PD-1-, PD-L1- eller CTLA-4-midler).
2. Tidligere systemisk anti-kreftbehandling etter metastase (f.eks. VEGF/VEGFR eller mTOR-målrettingsmidler, inkludert (men ikke begrenset til) sunitinib, axitinib, sorafenib, pazopanib, cabozantinib, lenvatinib, bevacizumab eller everolimus.
3. Progresjon eller tilbakefall under neoadjuvant/adjuvant behandling for nyrecellekreft eller innen 12 måneder etter siste dosebehandling.
4. Har deltatt eller deltar for tiden i en utprøving av undersøkelsesmiddel innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen, med mindre en observasjons (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller oppfølgingsperiode med intervensjonsstudie.
5. Hadde større kirurgi (bedømt av etterforskere) innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen eller har ikke kommet seg etter tidligere operasjon.
6. Har tradisjonell kinesisk medisin eller kinesisk patentmedisinpreparat med indikasjon mot kreft innen 2 uker før første dose studiebehandling.
7. Krever kortikosteroider (prednison >10 mg/dag eller tilsvarende analog) eller andre immunsuppressive midler innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen. Pasienter uten aktiv autoimmun sykdom som bruker inhalert prednison >10 mg/dag vil ikke bli ekskludert fra studien.
8. Har en historie med organtransplantasjon eller nødvendig langtidsbehandling med kortikosteroider.
9. Hypotyreose, hypoadrenalisme eller hypopituitarisme som kun kan kontrolleres med hormonbehandling, diabetes type I, psoriasis eller leukoderma som ikke krever systematisk behandling.
10. Ikke gjenvunnet fra toksisiteten til tidligere anti-kreftbehandling, dvs. ikke gjenopprettet til baseline, grad 0-1 (NCI-CTCAE 5.0, unntatt alopecia) eller i henhold til inklusjons-/eksklusjonskriterier i protokollen. Under rasjonelle forventninger kan irreversible toksisiteter (f.eks. hørselstap) som ikke vil forverres av studiebehandlinger bli registrert i studien.
11. Har en ytterligere malignitet som har utviklet seg eller krevd behandling innen 5 år før randomisering (basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ som brystkreft, prostatakreft er akseptable hvis de har gjennomgått potensielt kurativ behandling；Bemerkninger: Lokalisert lavrisiko prostatakreft [pasienter med stadium ≤ T2a, Gleason-skår ≤ 6 og PSA < 10ng/mL ved diagnosetidspunktet (målt) kan inkluderes i denne studien dersom forsøkspersonen har mottatt radikal terapi og har ingen bevis for biokjemisk tilbakefall (PROSTATA spesifikt antigen, PSA)].
12. Har en historie med aktivt sentralnervesystem (CNS) metastaser eller CNS-metastaser har blitt bekreftet ved radiologisk undersøkelse (MRI eller CT) ved baseline innen 30 dager før første dose av studiemedikamentet. Forsøkspersoner kan delta som hadde vært stabile i minst i 3 måneder etter tidligere operasjon eller RT for hjerne- eller meningeal metastaser og seponert systemisk behandling med kortikosteroider (Prednison >10 mg/dag eller tilsvarende analog) i minst 4 uker. Forsøkspersoner kan delta i studien hvis deres CNS-metastaser er tilstrekkelig behandlet for å oppfylle kravene spesifisert i inklusjonskriteriene, og deres nevrologiske symptomer kommer seg til grad 0-1 (CTCAE 5.0) i minst 2 uker før inkludering (bortsett fra gjenværende tegn eller symptomer assosiert med CNS-behandling).
13. Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg).

14. Tilstedeværelse av følgende kardiovaskulære hendelser innen 6 måneder før randomisering:

    1. Hjerteinfarkt
    2. Ustabil angina pectoris
    3. Kardial angioplastikk eller stent
    4. Koronar/perifer arterie bypass graft
    5. Grad III eller IV kongestiv hjertesvikt i henhold til New York Heart Association
    6. Cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep
15. QT-intervall (QTc) ≥ 480 msek korrigert med hjertefrekvens (Bazetts formel);
16. Har aktiv blødning eller historie med andre betydelige blødningsepisoder innen 30 dager før randomisering.
17. Har dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før randomisering.
18. Har arteriell trombose innen 12 måneder før randomisering.

19. Har klinisk signifikante gastrointestinale (GI) abnormiteter, inkludert:

    1. Malabsorpsjon, total gastrektomi eller enhver annen tilstand som kan påvirke absorpsjonen av oralt tatt medisiner.
    2. Aktivt sår under behandling de siste 6 månedene;
    3. Aktiv GI-blødning (f.eks. hematemese, hematochezia eller melena) i løpet av de siste 3 månedene, og uten bevis for oppløsning dokumentert ved endoskopi eller koloskopi.
    4. Intraluminal metastatisk lesjon med mistenkt blødning, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt, GI-perforasjon eller andre GI-tilstander assosiert med økt risiko for perforering.
20. Har en historie med eller nåværende (ikke-infeksiøs) lungebetennelse/interstitiell lungesykdom som krevde steroider.
21. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi. Har en kjent historie med Human Immunodeficiency Virus (HIV)-infeksjon (HIV-antistoff-positiv), HBV- eller HCV-infeksjon (pasienter med positiv HBsAg eller negativ HBsAg, men positiv HBcAb vil bli registrert i studien når HBV-DNA ble testet i sentrallaboratorium og lavere enn ULN. Pasienter med en historie med HCV-infeksjon kan delta i studien hvis resultatet av HCV RNA-testen var negativt under screeningsperioden).
22. Har mottatt en levende virusvaksine innen 30 dager før randomisering, inkludert (men ikke begrenset til) kusma, røde hunder, meslinger, varicella/herpes zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacille Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine . Inaktiverte virusvaksiner er tillatt.
23. Har en historie med overfølsomhetsreaksjoner, inkludert (men ikke begrenset til) antistoffer og TKI-er.
24. Kjent historie med psykiatriske lidelser eller narkotikamisbruk.
25. Har tegn på utilstrekkelig sårtilheling.
26. Har nåværende bruk (innen 7 dager etter randomisering) eller forventet behov for behandlingsmedisiner som er kjente sterke CYP3A4/5-hemmere og CYP3A4/5-induktorer (inkludert, men ikke begrenset til, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampin og St. John's vørter) eller legemidler som er kjent med proarytmisk potensial (inkludert, men ikke begrenset til, terfenadin, kinidin, prokainamid, disopyramid, sotalol, probukol og benazapril, etc.).
27. Har en historie eller nåværende bevis på en hvilken som helst tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter oppfatning av etterforskere.