Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de toripalimab en combinación con axitinib versus monoterapia con sunitinib en cáncer de células renales avanzado

Criterios de inclusión:

1. Entender completamente y estar dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito.
2. Hombre o mujer con edad ≥ 18 años y < 80 años.
3. No haber recibido tratamiento sistémico previo después de metástasis previa para CCR, diagnóstico confirmado histológicamente de CCR irresecable, recurrente o metastásico con componente de células claras con o sin características sarcomatoides. Se permitió el tratamiento previo con citoquinas.
4. La puntuación del IDMC fue de riesgo medio a alto.
5. Tener al menos una enfermedad medible según RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado que han vuelto a progresar.
6. Proporcione tejidos tumorales de archivo o biopsias recién obtenidas si los pacientes participan en el estudio exploratorio.
7. ECOG PS 0 o 1.
8. Función adecuada de los órganos vitales:

Función de la médula ósea (sin transfusión de sangre o hemoderivados, sin factor estimulante hematopoyético u otro medicamento para mejorar el recuento de células sanguíneas en los 2 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio):

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L. Plaquetas ≥ 100×109/L. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L.

Función renal:

Creatinina sérica ≤ 1,5×LSN

Función hepática:

Bilirrubina sérica total ≤1,5×LSN o niveles de bilirrubina total >1,5×LSN con bilirrubina directa ≤LSN. AST y ALT ≤2,5 × LSN, ≤5 × LSN en aquellos con metástasis hepática.

Función endocrina:

Hormona estimulante de la tiroides normal, o TSH anormal mientras FT3 y FT4 normales.

Función de coagulación:

Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5×LSN, y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5×LSN, Los sujetos que reciben terapia anticoagulante (p. ej., heparina o warfarina) pueden participar en el estudio con PT o aPTT niveles dentro del alcance de la terapia propuesta y monitoreados durante el tratamiento del estudio. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.

8. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de tratamiento. Las mujeres en edad fértil y los hombres cuyas parejas estén en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 180 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterios de exclusión: No se incluirán en el estudio los pacientes con problemas de médula ósea que presenten alguna de las siguientes condiciones:

1. Agentes Anti-PD-1, PD-L1 o CTLA-4 anteriores).
2. Terapia anticancerosa sistémica previa después de la metástasis (p. ej., agentes dirigidos a VEGF/VEGFR o mTOR, incluidos (entre otros) sunitinib, axitinib, sorafenib, pazopanib, cabozantinib, lenvatinib, bevacizumab o everolimus.
3. Progresión o recurrencia durante la terapia neoadyuvante/adyuvante para el cáncer de células renales o dentro de los 12 meses posteriores a la última dosis de tratamiento.
4. Ha participado o está participando actualmente en un ensayo de un agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o un período de seguimiento de un estudio intervencionista.
5. Se sometió a una cirugía mayor (a juicio de los investigadores) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o no se recuperó de una cirugía previa.
6. Tiene preparación de medicina tradicional china o medicina china patentada con indicación contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Requerir corticosteroides (Prednisona >10 mg/día o análogo equivalente) u otros agentes inmunosupresores dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes sin enfermedad autoinmune activa que usen prednisona inhalada >10 mg/día no serán excluidos del estudio.
8. Tiene antecedentes de trasplante de órganos o requirió tratamiento a largo plazo con corticoides.
9. Hipotiroidismo, hiposuprarrenalismo o hipopituitarismo que pueden controlarse únicamente con terapia hormonal sustitutiva, diabetes tipo I, psoriasis o leucoderma que no requieran un tratamiento sistemático.
10. No se recuperó de la toxicidad de la terapia anticancerígena anterior, es decir, no se recuperó al valor inicial, Grado 0-1 (NCI-CTCAE 5.0, excepto alopecia) o según los criterios de inclusión/exclusión en el protocolo. Bajo una expectativa racional, las toxicidades irreversibles (p. ej., pérdida de audición) que no empeorarán con los tratamientos del estudio pueden incluirse en el estudio.
11. Tiene una neoplasia maligna adicional que progresó o requirió tratamiento dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización (carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ como el cáncer de mama, el cáncer de próstata son aceptables si se han sometido a una terapia potencialmente curativa; Observaciones: cáncer de próstata de bajo riesgo localizado [pacientes con estadio ≤ T2a, puntuación de Gleason ≤ 6 y PSA < 10 ng/mL en el momento del diagnóstico (según la medición) pueden incluirse en este estudio si el sujeto tiene recibió terapia radical y no tiene evidencia de recurrencia bioquímica (antígeno específico de PRÓSTATA, PSA)].
12. Tiene antecedentes de metástasis activa en el sistema nervioso central (SNC) o se ha confirmado metástasis en el SNC mediante un examen radiológico (MRI o CT) al inicio dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Pueden participar los sujetos que hayan estado estables al menos durante 3 meses después de cirugía previa o RT por metástasis cerebral o meníngea y suspensión del tratamiento sistémico con corticoides (Prednisona >10 mg/día o análogo equivalente) durante al menos 4 semanas. Los sujetos pueden participar en el estudio si sus metástasis en el SNC se tratan adecuadamente para cumplir con los requisitos especificados en los criterios de inclusión y sus síntomas neurológicos se recuperan al grado 0-1 (CTCAE 5.0) durante al menos 2 semanas antes de la inclusión (excepto por signos residuales). o síntomas asociados con el tratamiento del SNC).
13. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg).

14. Presencia de los siguientes eventos cardiovasculares en los 6 meses anteriores a la aleatorización:

    1. Infarto de miocardio
    2. Angina de pecho inestable
    3. Angioplastia cardiaca o stent
    4. Injerto de derivación de arteria coronaria/periférica
    5. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o IV según la New York Heart Association
    6. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
15. Intervalo QT (QTc) ≥ 480 ms corregido con frecuencia cardíaca (fórmula de Bazett);
16. Tiene hemorragia activa o antecedentes de otros episodios de hemorragia significativos dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización.
17. Tiene trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
18. Tiene trombosis arterial en los 12 meses anteriores a la aleatorización.

19. Tiene anomalías gastrointestinales (GI) clínicamente significativas que incluyen:

    1. Malabsorción, gastrectomía total o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de medicamentos por vía oral.
    2. Úlcera activa en tratamiento en los últimos 6 meses;
    3. Sangrado GI activo (p. ej., hematemesis, hematoquecia o melena) en los últimos 3 meses y sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia.
    4. Lesión metastásica intraluminal con sospecha de hemorragia, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, perforación gastrointestinal u otras afecciones gastrointestinales asociadas con un mayor riesgo de perforación.
20. Tiene antecedentes o actual neumonía (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides.
21. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH positivos), infección por VHB o VHC (los pacientes con HBsAg positivo o HBsAg negativo, pero HBcAb positivo se inscribirán en el estudio cuando se analice el ADN del VHB en el laboratorio central y en niveles inferiores). que la ULN. Los pacientes con antecedentes de infección por VHC pueden participar en el estudio si el resultado de la prueba de ARN del VHC fue negativo durante el período de selección).
22. Ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días previos a la aleatorización, que incluye (pero no se limita a) paperas, rubéola, sarampión, varicela/herpes zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacille Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea . Se permiten las vacunas de virus inactivados.
23. Tiene antecedentes de reacción de hipersensibilidad, incluidos (pero no limitados a) anticuerpos y TKI.
24. Antecedentes conocidos de trastornos psiquiátricos o abuso de drogas.
25. Tiene evidencia de cicatrización inadecuada de heridas.
26. Tiene uso actual (dentro de los 7 días de la aleatorización) o necesidad anticipada de medicamentos de tratamiento conocidos como inhibidores potentes de CYP3A4/5 e inductores de CYP3A4/5 (incluidos, entre otros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina y St. John's). hierba) o los fármacos que se conocen con potencial proarrítmico (incluyendo, pero no limitado a, terfenadina, quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol, probucol y benazapril, etc.).
27. Tiene un historial o evidencia actual sobre cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio, o no es lo mejor para el sujeto participar, en la opinión de investigadores