Studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di Toripalimab in combinazione con Axitinib rispetto alla monoterapia con Sunitinib nel carcinoma renale avanzato

Criterio di inclusione:

1. Comprendere pienamente ed essere disposti a fornire il consenso informato scritto.
2. Maschio o femmina con età ≥ 18 anni e <80 anni.
3. Non hanno ricevuto alcuna precedente terapia sistemica dopo precedenti metastasi per RCC, diagnosi istologicamente confermata di RCC non resecabile, ricorrente o metastatico con componente a cellule chiare con o senza caratteristiche sarcomatoidi, Era consentita una precedente terapia con citochine.
4. Il punteggio IDMC era di rischio medio-alto.
5. Avere almeno una malattia misurabile secondo RECIST 1.1. Lesioni localizzate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la ri-progressione.
6. Fornire tessuti tumorali d'archivio o biopsie appena ottenute se i pazienti partecipano allo studio esplorativo.
7. ECOG PS 0 o 1.
8. Adeguata funzione degli organi vitali:

Funzionalità del midollo osseo (senza trasfusioni di sangue o di emoderivati, senza fattore stimolante ematopoietico o altri farmaci per migliorare la conta delle cellule del sangue entro 2 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio):

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L. Piastrine ≥ 100×109/L. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L.

Funzione renale:

Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN

Funzione epatica:

Bilirubina totale sierica ≤1,5×ULN o livelli di bilirubina totale >1,5×ULN con bilirubina diretta ≤ ULN. AST e ALT ≤2,5 × ULN, ≤5 × ULN in quelli con metastasi epatiche.

Funzione endocrina:

Ormone stimolante della tiroide normale o TSH anormale mentre FT3 e FT4 normali.

Funzione di coagulazione:

Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5×ULN, I soggetti che ricevono terapia anticoagulante (ad es. eparina o warfarin) possono partecipare allo studio con PT o aPTT livelli nell'ambito della terapia proposta e monitorati durante il trattamento in studio. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.

8. Essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.

10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile i cui partner sono in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione: Funzionalità del midollo osseoI pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni non saranno inclusi nello studio:

1. Agenti PriorAnti-PD-1, PD-L1 o CTLA-4).
2. Precedente terapia antitumorale sistemica dopo metastasi (ad es. agenti mirati a VEGF/VEGFR o mTOR, inclusi (ma non limitati a) sunitinib, axitinib, sorafenib, pazopanib, cabozantinib, lenvatinib, bevacizumab o everolimus.
3. Progressione o recidiva durante la terapia neoadiuvante/adiuvante per carcinoma renale o entro 12 mesi dall'ultima dose di trattamento.
4. Ha partecipato o sta attualmente partecipando a una sperimentazione di un agente sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio, a meno che non sia uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o un periodo di follow-up dello studio interventistico.
5. - Ha subito un intervento chirurgico maggiore (giudicato dagli investigatori) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o non si è ripreso da un precedente intervento chirurgico.
6. - Ha una medicina tradizionale cinese o una medicina brevettata cinese con indicazione antitumorale entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
7. - Necessità di corticosteroidi (prednisone > 10 mg/giorno o analogo equivalente) o altri agenti immunosoppressori entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti senza malattia autoimmune attiva che utilizzano prednisone per via inalatoria> 10 mg / die non saranno esclusi dallo studio.
8. Ha una storia di trapianto di organi o ha richiesto un trattamento a lungo termine con corticosteroidi.
9. Ipotiroidismo, iposurrenalismo o ipopituitarismo che possono essere controllati solo con terapia ormonale sostitutiva, diabete di tipo I, psoriasi o leucodermia che non richiedono un trattamento sistematico.
10. Non recuperato dalla tossicità della precedente terapia antitumorale, cioè non recuperato al basale, Grado 0-1 (NCI-CTCAE 5.0, eccetto alopecia) o per criteri di inclusione/esclusione nel protocollo. Sotto un'aspettativa razionale, possono essere arruolate nello studio tossicità irreversibili (ad es. perdita dell'udito) che non saranno peggiorate dai trattamenti in studio.
11. Ha un ulteriore tumore maligno che è progredito o ha richiesto un trattamento entro 5 anni prima della randomizzazione (carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ come carcinoma mammario, carcinoma prostatico sono accettabili se sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa; Osservazioni: carcinoma prostatico localizzato a basso rischio [i pazienti con stadio ≤ T2a, punteggio di Gleason ≤ 6 e PSA < 10 ng/mL al momento della diagnosi (come misurato) possono essere inclusi in questo studio se il soggetto ha ha ricevuto terapia radicale e non ha evidenza di recidiva biochimica (antigene PROSTATICO specifico, PSA)].
12. Ha una storia di metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi del SNC confermate dall'esame radiologico (MRI o TC) al basale entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Possono partecipare soggetti che erano rimasti stabili almeno per 3 mesi dopo un precedente intervento chirurgico o RT per metastasi cerebrali o meningee e trattamento sistemico interrotto con corticosteroidi (prednisone > 10 mg/die o analogo equivalente) per almeno 4 settimane. I soggetti possono partecipare allo studio se le loro metastasi del sistema nervoso centrale sono adeguatamente trattate per soddisfare i requisiti specificati nei criteri di inclusione e i loro sintomi neurologici recuperano al grado 0-1 (CTCAE 5.0) per almeno 2 settimane prima dell'inclusione (ad eccezione dei segni residui o sintomi associati al trattamento del SNC).
13. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg).

14. Presenza dei seguenti eventi cardiovascolari nei 6 mesi precedenti la randomizzazione:

    1. Infarto miocardico
    2. Angina pectoris instabile
    3. Angioplastica cardiaca o stent
    4. Innesto di bypass coronarico/periferico
    5. Insufficienza cardiaca congestizia di grado III o IV secondo la New York Heart Association
    6. Accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio
15. Intervallo QT (QTc) ≥ 480 msec corretto con la frequenza cardiaca (formula di Bazett);
16. - Ha un'emorragia attiva o una storia di altri significativi episodi di emorragia nei 30 giorni precedenti la randomizzazione.
17. - Presenta trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
18. - Presenta trombosi arteriosa nei 12 mesi precedenti la randomizzazione.

19. Ha anomalie gastrointestinali (GI) clinicamente significative tra cui:

    1. Malassorbimento, gastrectomia totale o qualsiasi altra condizione che possa influenzare l'assorbimento di farmaci assunti per via orale.
    2. Ulcera attiva in trattamento negli ultimi 6 mesi;
    3. Sanguinamento gastrointestinale attivo (ad esempio, ematemesi, ematochezia o melena) negli ultimi 3 mesi e senza evidenza di risoluzione documentata da endoscopia o colonscopia.
    4. Lesione metastatica intraluminale con sospetta emorragia, malattia infiammatoria intestinale, colite ulcerosa, perforazione gastrointestinale o altre condizioni gastrointestinali associate ad aumentato rischio di perforazione.
20. Ha una storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale in corso (non infettiva) che ha richiesto steroidi.
21. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo HIV positivo), infezione da HBV o HCV (i pazienti con HBsAg positivo o HBsAg negativo, ma HBcAb positivi saranno arruolati nello studio quando il DNA dell'HBV è stato testato nel laboratorio centrale e inferiore rispetto all'ULN. I pazienti con una storia di infezione da HCV possono partecipare allo studio se il risultato del test dell'RNA dell'HCV è stato negativo durante il periodo di screening).
22. Ha ricevuto un vaccino con virus vivo entro 30 giorni prima della randomizzazione, inclusi (ma non limitati a) parotite, rosolia, morbillo, varicella/herpes zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacille Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo . Sono consentiti vaccini a virus inattivato.
23. Ha una storia di reazione di ipersensibilità, inclusi (ma non limitati a) anticorpi e TKI.
24. Storia nota di disturbi psichiatrici o abuso di droghe.
25. Ha evidenza di guarigione inadeguata della ferita.
26. Ha un uso corrente (entro 7 giorni dalla randomizzazione) o necessità anticipata di farmaci terapeutici che sono noti forti inibitori del CYP3A4/5 e induttori del CYP3A4/5 (inclusi, ma non limitati a, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina e St. John's mosto) o i farmaci che sono noti con potenziale proaritmico (inclusi, ma non limitati a, terfenadina, chinidina, procainamide, disopiramide, sotalolo, probucolo e benazapril, ecc.).
27. Ha una storia o prove attuali su qualsiasi condizione, terapia o anormalità di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere degli investigatori.