Estudo para avaliar a eficácia e segurança de toripalimabe em combinação com axitinibe versus monoterapia com sunitinibe em câncer avançado de células renais

Critério de inclusão:

1. Compreender plenamente e estar disposto a fornecer consentimento informado por escrito.
2. Homem ou mulher com idade ≥ 18 anos e < 80 anos.
3. Não receberam terapia sistêmica prévia após metástase anterior para CCR, diagnóstico confirmado histologicamente de CCR irressecável, recorrente ou metastático com componente de células claras com ou sem características sarcomatoides. Terapia prévia com citocinas foi permitida.
4. A pontuação do IDMC foi de médio a alto risco.
5. Ter pelo menos uma doença mensurável por RECIST 1.1. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a re-progressão tiver sido demonstrada.
6. Forneça tecidos tumorais de arquivo ou biópsias recém-obtidas se os pacientes participarem do estudo exploratório.
7. ECOGPS 0 ou 1.
8. Função adequada dos órgãos vitais:

Função da medula óssea (sem transfusão de sangue ou produtos sanguíneos, sem fator estimulador hematopoiético ou outro medicamento para melhorar a contagem de células sanguíneas dentro de 2 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo):

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L. Plaquetas ≥ 100×109/L. Hemoglobina ≥ 9,0g/dL ou ≥ 5,6mmol/L.

Função renal:

Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN

Função hepática:

Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× LSN ou níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN com bilirrubina direta ≤ LSN. AST e ALT ≤2,5 × LSN, ≤5 × LSN naqueles com metástase hepática.

Função endócrina:

Hormônio estimulante da tireoide normal ou TSH anormal enquanto FT3 e FT4 normais.

Função de coagulação:

Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, Indivíduos recebendo terapia anticoagulante (por exemplo, heparina ou varfarina) podem participar do estudo com PT ou aPTT níveis dentro do escopo da terapia proposta e monitorados durante o tratamento do estudo. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.

8. Estar disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

10. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores à primeira dose de tratamento. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino cujos parceiros são com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por 180 dias após a última dose da terapia do estudo.

Critérios de exclusão:Função da medula ósseaPacientes com qualquer uma das seguintes condições não serão incluídos no estudo:

1. Agentes PriorAnti-PD-1, PD-L1 ou CTLA-4).
2. Terapia anticancerígena sistêmica prévia após metástase (por exemplo, agentes de direcionamento VEGF/VEGFR ou mTOR, incluindo (mas não limitado a) sunitinibe, axitinibe, sorafenibe, pazopanibe, cabozantinibe, lenvatinibe, bevacizumabe ou everolimo).
3. Progressão ou recorrência durante terapia neoadjuvante/adjuvante para câncer de células renais ou dentro de 12 meses após a última dose de tratamento.
4. Participou ou está participando atualmente de um estudo de agente experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou um período de acompanhamento do estudo intervencionista.
5. Teve uma cirurgia de grande porte (avaliada pelos investigadores) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou não se recuperou de uma cirurgia anterior.
6. Tem preparação de medicina tradicional chinesa ou medicina patenteada chinesa com indicação anti-câncer dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
7. Necessitando de corticosteroides (prednisona >10 mg/dia ou análogo equivalente) ou outros agentes imunossupressores dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes sem doença autoimune ativa em uso de prednisona inalatória >10 mg/dia não serão excluídos do estudo.
8. Tem um histórico de transplante de órgãos ou necessitou de tratamento prolongado com corticosteróides.
9. Hipotireoidismo, hipoadrenalismo ou hipopituitarismo que podem ser controlados apenas com terapia de reposição hormonal, diabetes tipo I, psoríase ou leucoderma que não requerem tratamento sistemático.
10. Não recuperado da toxicidade da terapia anticâncer anterior, ou seja, não recuperado da linha de base, Grau 0-1 (NCI-CTCAE 5.0, exceto alopecia) ou de acordo com os critérios de inclusão/exclusão no protocolo. Sob expectativa racional, toxicidades irreversíveis (por exemplo, perda auditiva) que não serão agravadas pelos tratamentos do estudo podem ser incluídas no estudo.
11. Tem uma malignidade adicional que progrediu ou exigiu tratamento dentro de 5 anos antes da randomização (carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga ou carcinoma in situ, como câncer de mama, câncer de próstata são aceitáveis ​​se eles foram submetidos a terapia potencialmente curativa；Observações: Câncer de próstata localizado de baixo risco [pacientes com estágio ≤ T2a, escore de Gleason ≤ 6 e PSA < 10ng/mL no momento do diagnóstico (conforme medido) podem ser incluídos neste estudo se o indivíduo tiver recebeu terapia radical e não tem evidência de recorrência bioquímica (antígeno específico da PRÓSTATA, PSA)].
12. Tem um histórico de metástase ativa do sistema nervoso central (SNC) ou metástase do SNC foi confirmada por exame radiológico (MRI ou CT) na linha de base dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os indivíduos que estiveram estáveis ​​pelo menos por 3 meses após cirurgia prévia ou RT para metástase cerebral ou meníngea e tratamento sistêmico descontinuado com corticosteroides (prednisona >10 mg/dia ou análogo equivalente) por pelo menos 4 semanas. Os indivíduos podem participar do estudo se suas metástases do SNC forem adequadamente tratadas para atender aos requisitos especificados nos critérios de inclusão e seus sintomas neurológicos se recuperarem para grau 0-1 (CTCAE 5.0) por pelo menos 2 semanas antes da inclusão (exceto para sinais residuais ou sintomas associados ao tratamento do SNC).
13. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 150mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90mmHg).

14. Presença dos seguintes eventos cardiovasculares dentro de 6 meses antes da randomização:

    1. Infarto do miocárdio
    2. Angina de peito instável
    3. Angioplastia cardíaca ou stent
    4. Enxerto de bypass de artéria coronária/periférica
    5. Insuficiência cardíaca congestiva de grau III ou IV pela New York Heart Association
    6. Acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório
15. intervalo QT (QTc) ≥ 480 mseg corrigido pela frequência cardíaca (fórmula de Bazett);
16. Tem hemorragia ativa ou história de outros episódios hemorrágicos significativos dentro de 30 dias antes da randomização.
17. Tem trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores à randomização.
18. Tem trombose arterial dentro de 12 meses antes da randomização.

19. Tem anormalidades gastrointestinais (GI) clinicamente significativas, incluindo:

    1. Má absorção, gastrectomia total ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de medicamentos administrados por via oral.
    2. Úlcera ativa em tratamento nos últimos 6 meses;
    3. Sangramento GI ativo (por exemplo, hematêmese, hematoquezia ou melena) nos últimos 3 meses e sem evidência de resolução documentada por endoscopia ou colonoscopia.
    4. Lesão metastática intraluminal com suspeita de hemorragia, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, perfuração gastrointestinal ou outras condições gastrointestinais associadas a risco aumentado de perfuração.
20. Tem histórico ou pneumonia atual (não infecciosa)/doença pulmonar intersticial que exigiu esteróides.
21. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpo HIV positivo), infecção por HBV ou HCV (pacientes com HBsAg positivo ou HBsAg negativo, mas HBcAb positivo serão incluídos no estudo quando o DNA do HBV for testado no laboratório central e inferior do que ULN. Pacientes com histórico de infecção pelo VHC podem participar do estudo se o resultado do teste de RNA do VHC for negativo durante o período de triagem).
22. Recebeu uma vacina de vírus vivo dentro de 30 dias antes da randomização, incluindo (mas não limitado a) caxumba, rubéola, sarampo, varicela/herpes zoster (catapora), febre amarela, raiva, bacilo Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide . Vacinas com vírus inativados são permitidas.
23. Tem histórico de reação de hipersensibilidade, incluindo (mas não limitado a) anticorpos e TKIs.
24. História conhecida de transtornos psiquiátricos ou abuso de drogas.
25. Tem evidência de cicatrização inadequada da ferida.
26. Tem uso atual (dentro de 7 dias após a randomização) ou necessidade antecipada de medicamentos de tratamento conhecidos como inibidor forte do CYP3A4/5 e indutor do CYP3A4/5 (incluindo, mas não limitado a, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e St. John's wort) ou as drogas que são conhecidas com potencial proarrítmico (incluindo, mas não limitado a, terfenadina, quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol, probucol e benazapril, etc.).
27. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não é do interesse do sujeito participar, na opinião de investigadores.