ACC 抑制剂对脂质和脂蛋白代谢的影响

纳入标准：

• 体重指数 (BMI) ≥ 25 kg/m2 但 < 40 kg/m2 并且代谢综合征的 5 个特征中至少有 2 个（空腹血糖 >100 mg/dl 或诊断为糖尿病；血压 >130/85；禁食TG >150 mg/dl；HDL 胆固醇男性 <40 mg/dl，女性 <50 mg/dl；腰围男性 >101 cm，女性 >89 cm）。
• NASH 将被定义为 CAP >280 db/m 和 >7 kPa 的 FibroScan®，或通过肝活检证明，加上：
• ALT > ULN 但 < 5 X ULN。
• FIB4 分数 <3.5（见下文）
• 血压≤ 160/100 mmHg。
• 碱性磷酸酶≤ULN。
• 总胆红素 ≤ ULN（除非受试者患有吉尔伯特综合征，这是一种良性遗传问题，其中胆红素未正常结合和间接胆红素（未结合的胆红素增加），在这种情况下，直接胆红素必须 ≤ ULN，总胆红素 > ULN）。
• 血小板计数 ≥ LLN (155,000/mm3)。
• 白蛋白 ≥ LLN (3.0 g/L)。
• INR≤1.3。
• 空腹血清甘油三酯≤ 350 mg/dL 非药物管理或药物管理，稳定剂量最多 3 种口服药物至少 6 个月。 如果剂量稳定至少 3 个月，他们可能正在接受他汀类药物治疗。
• 受试者可能患有糖尿病，但必须具有 HbA1C ≤ 8.0%，且血糖控制非药物管理或药物管理，稳定剂量最多 3 种口服药物至少 6 个月。 服用稳定剂量的长效胰岛素或可注射 GLP-1 抑制剂的受试者可由研究人员酌情决定入组。
• 未经研究者批准，研究期间不得改变影响血脂或血糖或胰岛素水平的药物。

排除标准：

• 有血浆 TG >1000 mg/dl 和/或胰腺炎病史的个体。
• 有生育能力的女性。
• 估计肾小球滤过率 < 30 ml/min/1.73 定义的慢性肾病 m² 由肾病方程中的饮食修正。
• 记录在案的慢性乙型或丙型肝炎。如果有持续病毒学反应 (SVR) ≥ 3 年的证据，则患有丙型肝炎的受试者符合条件。
• 5 年内有活动性恶性肿瘤病史（可能包括患有非黑色素瘤皮肤癌的受试者）。
• 主要研究者或临床研究团队认为会使受试者处于不可接受的风险或干扰研究产品评估的任何其他疾病、状况或实验室值。
• 器官移植史（角膜除外）。
• 肝胆恶性肿瘤病史即使受试者“治愈”。
• 胰腺分裂或胰腺先天性异常
• 胰腺手术史。
• 每天服用 81 mg ASA 以外的抗凝剂或抗血小板剂的受试者。
• 用免疫调节剂治疗。
• 与急性胰腺炎相关的药物如天门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、去羟肌苷、巯基尿酚、美沙拉嗪、阿片类药物、喷他脒、五价抗单胞胺、丙戊酸和利福平。
• OATP 抑制剂，例如吉非贝齐和环孢菌素。 具有窄治疗指数的 CYP3A4/5 药物底物 - 这些包括：阿芬太尼、阿司咪唑、西沙必利、环孢菌素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、他克莫司和特非那定将被排​​除在外。

a = PF-05221304 的主要清除机制是主动摄取到肝脏（主要通过肝转运蛋白 OATP1B1/1B3），然后是肝羰基还原酶 1、11b-羟基类固醇脱氢酶和 CYP 3A4/5 介导的代谢。 预计有效的 OATP 抑制剂可能会增加 PF-05221304 的血浆浓度。 因此，接受临床相关 OATP 抑制剂治疗的受试者将被排除在本研究之外。