Virkninger af ACC-hæmmer på lipid- og lipoproteinmetabolisme

Inklusionskriterier:

• Body mass index (BMI) på ≥ 25 kg/m2 men < 40 kg/m2 og mindst 2 af 5 træk ved metabolisk syndrom (fastende blodsukker >100 mg/dl eller diagnose diabetes mellitus; BP >130/85; fastende TG >150 mg/dl; HDL-kolesterol <40 mg/dl for mænd og <50 mg/dl for kvinder; taljeomkreds >101 cm for mænd og >89 cm for kvinder).
• NASH vil blive defineret som en FibroScan® med CAP >280 db/m og >7 kPa, ELLER demonstreret ved leverbiopsi plus:
• ALT > ULN men < 5 X ULN.
• FIB4-score <3,5 (se nedenfor)
• BP på ≤ 160/100 mmHg.
• Alkalisk fosfatase ≤ ULN.
• Total bilirubin ≤ ULN (medmindre forsøgspersonen har Gilberts syndrom, et godartet genetisk problem, hvor bilirubin ikke er konjugeret normalt og indirekte bilirubin (ukonjugeret bilirubin stiger), i hvilket tilfælde direkte bilirubin skal være ≤ ULN med total bilirubin > ULN).
• Blodpladeantal ≥ LLN (155.000/mm3).
• Albumin ≥ LLN (3,0 g/L).
• INR ≤ 1,3.
• Fastende serumtriglycerider ≤ 350 mg/dL enten ikke-farmakologisk behandlet eller farmakologisk administreret med stabile doser på op til 3 orale midler i mindst 6 måneder. De kan få statiner, hvis dosis har været stabil i mindst 3 måneder.
• Forsøgspersoner kan have diabetes, men skal have en HbA1C ≤ 8,0 % med glykæmisk kontrol enten ikke-farmakologisk behandlet eller farmakologisk behandlet med stabile doser på op til 3 orale midler i mindst 6 måneder. Forsøgspersoner, der tager en stabil dosis af langtidsvirkende insulin eller en injicerbar GLP-1-hæmmer, kan tilmeldes efter undersøgernes skøn.
• Ingen ændringer i lægemidler, der påvirker blodlipid- eller glucose- eller insulinniveauer, vil være tilladt under undersøgelsen uden godkendelse fra efterforskerne.

Ekskluderingskriterier:

• Personer med en anamnese med plasma TG >1000 mg/dl og/eller pancreatitis.
• Kvinder i den fødedygtige alder.
• Kronisk nyresygdom defineret ved estimeret glomerulær filtrationshastighed < 30 ml/min/1,73 m² ved ændring af kosten i nyresygdomsligningen.
• Dokumenteret kronisk hepatitis B eller C. Personer med hepatitis C er kvalificerede, forudsat at der er bevis for vedvarende virologisk respons (SVR) i ≥ 3 år.
• Anamnese med aktiv malignitet inden for 5 år (individer med ikke-melanom hudkræft kan være inkluderet).
• Enhver anden sygdom, tilstand eller laboratorieværdi, som efter hovedforsøgslederens eller det kliniske undersøgelsesteams mening ville placere forsøgspersonen i en uacceptabel risiko eller forstyrre evalueringen af ​​undersøgelsesproduktet.
• Anamnese med organtransplantation (bortset fra hornhinden).
• Anamnese med hepatobiliær malignitet, selvom emnet "helbredes".
• Pancreas divisum eller en medfødt abnormitet i bugspytkirtlen
• Historie om bugspytkirtelkirurgi.
• Personer, der tager andre antikoagulantia eller trombocythæmmende midler end 81 mg ASA dagligt.
• Behandling med immunmodulatorer.
• Lægemidler forbundet med akut pancreatitis som asparaginase, azathioprin, didanosin, mecaptourinol, mesalamin, opiater, pentamidin, pentavalente anti-monials, valproinsyre og rifampin.
• OATP-hæmmere såsom gemfibrozil og cyclosporinea. Lægemiddelsubstrater for CYP3A4/5 med et snævert terapeutisk indeks - disse inkluderer: alfentanil, astemizol, cisaprid, cyclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, quinidin, sirolimus, tacrolimus og terfenadin vil være grund til udelukkelse.

a = den vigtigste clearance-mekanisme af PF-05221304 er aktiv optagelse i leveren (hovedsageligt via levertransportører OATP1B1/1B3) efterfulgt af hepatisk carbonylreduktase 1, 11b-hydroxysteroiddehydrogenase og CYP 3A4/5-medieret metabolisme. Det forventes, at potente OATP-hæmmere kan øge plasmakoncentrationerne af PF-05221304. Som sådan vil forsøgspersoner behandlet med klinisk relevante OATP-hæmmere blive udelukket fra denne undersøgelse.