Effetti dell'inibitore ACC sul metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine

Criterio di inclusione:

• Indice di massa corporea (BMI) ≥ 25 kg/m2 ma < 40 kg/m2 e almeno 2 dei 5 tratti della sindrome metabolica (glicemia a digiuno >100 mg/dl o diagnosi di diabete mellito; pressione arteriosa >130/85; TG >150 mg/dl; colesterolo HDL <40 mg/dl per gli uomini e <50 mg/dl per le donne; circonferenza vita >101 cm per gli uomini e >89 cm per le donne).
• La NASH sarà definita come un FibroScan® di CAP >280 db/m2 e >7 kPa, OPPURE dimostrata dalla biopsia epatica, più:
• ALT > ULN ma < 5 X ULN.
• Punteggio FIB4 <3,5 (vedi sotto)
• PA ≤ 160/100 mmHg.
• Fosfatasi alcalina ≤ ULN.
• Bilirubina totale ≤ ULN (a meno che il soggetto non abbia la sindrome di Gilbert, un problema genetico benigno in cui la bilirubina non è coniugata normalmente e la bilirubina indiretta (la bilirubina non coniugata aumenta) nel qual caso la bilirubina diretta deve essere ≤ ULN con bilirubina totale > ULN).
• Conta piastrinica ≥ LLN (155.000/mm3).
• Albumina ≥ LLN (3,0 g/L).
• EUR ≤ 1,3.
• Trigliceridi sierici a digiuno ≤ 350 mg/dL gestiti non farmacologicamente o gestiti farmacologicamente con dosi stabili fino a 3 agenti orali per almeno 6 mesi. Potrebbero ricevere statine se la dose è rimasta stabile per almeno 3 mesi.
• I soggetti possono avere il diabete ma devono avere un HbA1C ≤ 8,0% con controllo glicemico gestito non farmacologicamente o gestito farmacologicamente con dosi stabili fino a 3 agenti orali per almeno 6 mesi. I soggetti che assumono una dose stabile di insulina ad azione prolungata o un inibitore del GLP-1 iniettabile possono essere arruolati a discrezione degli investigatori.
• Durante lo studio non sarà consentito alcun cambiamento nei farmaci che influenzano i livelli di lipidi nel sangue o glucosio o insulina senza l'approvazione degli investigatori.

Criteri di esclusione:

• Individui con una storia di TG plasmatico >1000 mg/dl e/o pancreatite.
• Donne in età fertile.
• Malattia renale cronica definita dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m² dalla modifica della dieta nell'equazione della malattia renale.
• Epatite cronica B o C documentata. I soggetti con epatite C sono ammissibili a condizione che vi sia la prova di una risposta virologica sostenuta (SVR) per ≥ 3 anni.
• - Storia di tumore maligno attivo entro 5 anni (possono essere inclusi soggetti con carcinoma cutaneo non melanoma).
• Qualsiasi altra malattia, condizione o valore di laboratorio che, secondo l'opinione del ricercatore principale o del team dello studio clinico, esporrebbe il soggetto a un rischio inaccettabile o interferirebbe con la valutazione del prodotto sperimentale.
• Storia di trapianto d'organo (diverso da quello corneale).
• Storia di neoplasia epatobiliare anche se soggetto "guarito".
• Pancreas divisum o un'anomalia congenita del pancreas
• Storia della chirurgia pancreatica.
• Soggetti che assumono anticoagulanti o agenti antipiastrinici diversi da 81 mg di ASA al giorno.
• Trattamento con immunomodulatori.
• Farmaci associati a pancreatite acuta come asparaginasi, azatioprina, didanosina, mecaptourinolo, mesalamina, oppiacei, pentamidina, antimoniali pentavalenti, acido valproico e rifampicina.
• Inibitori OATP come gemfibrozil e ciclosporinea. Substrati di farmaci per CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto - questi includono: alfentanil, astemizolo, cisapride, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus e terfenadina saranno motivo di esclusione.

a = il principale meccanismo di eliminazione di PF-05221304 è l'assorbimento attivo nel fegato (principalmente tramite i trasportatori epatici OATP1B1/1B3) seguito dalla carbonil reduttasi epatica 1, 11b-idrossisteroide deidrogenasi e dal metabolismo mediato dal CYP 3A4/5. Si prevede che i potenti inibitori dell'OATP possano aumentare le concentrazioni plasmatiche di PF-05221304. Pertanto, i soggetti trattati con inibitori OATP clinicamente rilevanti saranno esclusi da questo studio.