Az ACC-gátló hatása a lipid- és lipoprotein-anyagcserére

Bevételi kritériumok:

• Testtömegindex (BMI) ≥ 25 kg/m2, de < 40 kg/m2, és a metabolikus szindróma 5 jellemzője közül legalább 2 (éhgyomri vércukorszint >100 mg/dl vagy diabetes mellitus diagnózisa; BP > 130/85; éhgyomri TG >150 mg/dl; HDL-koleszterin <40 mg/dl férfiaknál és <50 mg/dl nőknél; derékbőség >101 cm férfiaknál és >89 cm nőknél).
• A NASH a 280 db/m-nél nagyobb és 7 kPa-nál nagyobb CAP-nál, VAGY májbiopsziával kimutatott FibroScan®-ként lesz meghatározva, plusz:
• ALT > ULN, de < 5 X ULN.
• FIB4 pontszám <3,5 (lásd alább)
• BP ≤ 160/100 Hgmm.
• Alkáli foszfatáz ≤ ULN.
• Összes bilirubin ≤ ULN (kivéve, ha az alany Gilbert-szindrómás, jóindulatú genetikai probléma, ahol a bilirubin nem konjugált normálisan, és indirekt bilirubin (a nem konjugált bilirubin emelkedik), amely esetben a direkt bilirubin értékének ≤ ULN-nek kell lennie az összbilirubin > ULN értékével).
• Thrombocytaszám ≥ LLN (155 000/mm3).
• Albumin ≥ LLN (3,0 g/l).
• INR ≤ 1,3.
• Éhgyomri szérum triglicerid ≤ 350 mg/dl vagy nem gyógyszeresen kezelt, vagy legalább 6 hónapig farmakológiailag kezelt stabil dózisú, legfeljebb 3 orális szerrel. Lehet, hogy sztatinokat kapnak, ha az adag legalább 3 hónapja stabil.
• Az alanyok cukorbetegek lehetnek, de a HbA1C-értéknek ≤ 8,0%-nak kell lennie glikémiás kontroll mellett, vagy nem gyógyszeres kezeléssel, vagy farmakológiailag kezelt stabil dózisú, legfeljebb 3 orális szerrel legalább 6 hónapig. A hosszú hatástartamú inzulint vagy injektálható GLP-1 inhibitort stabil dózisban szedő alanyok a vizsgálatot végzők belátása szerint vehetők fel.
• A vizsgálat során a vér lipid-, glükóz- vagy inzulinszintjét befolyásoló gyógyszerek változtatása a vizsgálók jóváhagyása nélkül nem megengedett.

Kizárási kritériumok:

• Egyének, akiknek a kórtörténetében 1000 mg/dl feletti plazma TG és/vagy hasnyálmirigy-gyulladás szerepel.
• Fogamzóképes korú nők.
• Krónikus vesebetegség, amelyet a becsült glomeruláris filtrációs sebesség < 30 ml/perc/1,73 határoz meg m² az étrend módosításával a vesebetegség egyenletében.
• Dokumentált krónikus hepatitis B vagy C. A hepatitis C-ben szenvedő alanyok jogosultak arra, hogy igazolják a tartós virológiai választ (SVR) ≥ 3 évig.
• Aktív rosszindulatú daganat az anamnézisben 5 éven belül (nem melanoma bőrrákos betegek is beleszámíthatnak).
• Bármilyen más betegség, állapot vagy laboratóriumi érték, amely a vezető vizsgáló vagy a klinikai vizsgálati csoport véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatnak tenné ki az alanyt, vagy zavarná a vizsgálati termék értékelését.
• Szervátültetés anamnézisében (a szaruhártya kivételével).
• Hepatobiliaris rosszindulatú daganat a kórtörténetében, még akkor is, ha az alany "gyógyult".
• Pancreas divisum vagy a hasnyálmirigy veleszületett rendellenessége
• A hasnyálmirigy műtét története.
• A napi 81 mg ASA-tól eltérő véralvadásgátlót vagy vérlemezke-ellenes szert szedő alanyok.
• Kezelés immunmodulátorokkal.
• Az akut hasnyálmirigy-gyulladással összefüggő gyógyszerek, mint az aszparagináz, azatioprin, didanozin, mekaptourinol, mezalamin, opiátok, pentamidin, ötvegyértékű antimoniak, valproinsav és rifampin.
• OATP-gátlók, például gemfibrozil és ciklosporinea. A CYP3A4/5 szűk terápiás indexű szubsztrátjai – ezek közé tartozik az alfentanil, asztemizol, ciszaprid, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz, takrolimusz és terfenadin.

a = a PF-05221304 fő kiürülési mechanizmusa a májba történő aktív felvétel (főleg az OATP1B1/1B3 hepatikus transzportereken keresztül), ezt követi a máj karbonil-reduktáz 1, 11b-hidroxiszteroid dehidrogenáz és CYP 3A4/5 által közvetített metabolizmus. Várhatóan az erős OATP-gátlók növelhetik a PF-05221304 plazmakoncentrációját. Mint ilyen, a klinikailag releváns OATP-inhibitorokkal kezelt alanyokat kizárjuk ebből a vizsgálatból.