Efectos del inhibidor de ACC sobre el metabolismo de lípidos y lipoproteínas

Criterios de inclusión:

• Índice de masa corporal (IMC) de ≥ 25 kg/m2 pero < 40 kg/m2 y al menos 2 de 5 rasgos del síndrome metabólico (glucemia en ayunas >100 mg/dl o diagnóstico de diabetes mellitus; PA >130/85; ayunas TG >150 mg/dl; colesterol HDL <40 mg/dl para hombres y <50 mg/dl para mujeres; circunferencia de cintura >101 cm para hombres y >89 cm para mujeres).
• NASH se definirá como un FibroScan® de CAP >280 db/m y >7 kPa, O demostrado por biopsia hepática, más:
• ALT > ULN pero < 5 X ULN.
• Puntuación FIB4 <3.5 (ver más abajo)
• PA de ≤ 160/100 mmHg.
• Fosfatasa alcalina ≤ LSN.
• Bilirrubina total ≤ LSN (a menos que el sujeto tenga el síndrome de Gilbert, un problema genético benigno en el que la bilirrubina no se conjuga normalmente y la bilirrubina indirecta (la bilirrubina no conjugada aumenta) en cuyo caso la bilirrubina directa debe ser ≤ LSN con la bilirrubina total > LSN).
• Recuento de plaquetas ≥ LLN (155.000/mm3).
• Albúmina ≥ LLN (3,0 g/L).
• RIN ≤ 1,3.
• Triglicéridos séricos en ayunas ≤ 350 mg/dL ya sea manejados farmacológicamente o no farmacológicamente con dosis estables de hasta 3 agentes orales durante al menos 6 meses. Pueden estar recibiendo estatinas si la dosis se ha mantenido estable durante al menos 3 meses.
• Los sujetos pueden tener diabetes, pero deben tener una HbA1C ≤ 8,0 % con control glucémico controlado de forma no farmacológica o farmacológica con dosis estables de hasta 3 agentes orales durante al menos 6 meses. Los sujetos que toman una dosis estable de insulina de acción prolongada o un inhibidor de GLP-1 inyectable pueden inscribirse a discreción de los investigadores.
• No se permitirán cambios en los medicamentos que afecten los niveles de lípidos, glucosa o insulina en sangre durante el estudio sin la aprobación de los investigadores.

Criterio de exclusión:

• Individuos con antecedentes de TG plasmáticos >1000 mg/dl y/o pancreatitis.
• Mujeres en edad fértil.
• Enfermedad renal crónica definida por tasa de filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m² por la modificación de la dieta en la ecuación de la enfermedad renal.
• Hepatitis B o C crónica documentada. Los sujetos con hepatitis C son elegibles siempre que haya prueba de respuesta virológica sostenida (RVS) durante ≥ 3 años.
• Antecedentes de malignidad activa en los últimos 5 años (se pueden incluir sujetos con cáncer de piel no melanoma).
• Cualquier otra enfermedad, condición o valor de laboratorio que, en opinión del investigador principal o del equipo de estudio clínico, pondría al sujeto en un riesgo inaceptable o interferiría con la evaluación del producto en investigación.
• Antecedentes de trasplante de órganos (que no sean de córnea).
• Antecedentes de malignidad hepatobiliar incluso si el sujeto está "curado".
• Páncreas divisum o anomalía congénita del páncreas
• Historia de la cirugía pancreática.
• Sujetos que toman anticoagulantes o agentes antiplaquetarios que no sean 81 mg de AAS al día.
• Tratamiento con inmunomoduladores.
• Fármacos asociados a pancreatitis aguda como asparaginasa, azatioprina, didanosina, mecaptourinol, mesalamina, opiáceos, pentamidina, antimoniales pentavalentes, ácido valproico y rifampicina.
• Inhibidores de OATP como gemfibrozil y cyclosporinea. Sustratos de fármacos para CYP3A4/5 con un índice terapéutico estrecho: estos incluyen: alfentanilo, astemizol, cisaprida, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus y terfenadina serán motivo de exclusión.

a = el principal mecanismo de depuración de PF-05221304 es la captación activa en el hígado (principalmente a través de los transportadores hepáticos OATP1B1/1B3) seguida de la carbonil reductasa 1 hepática, la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa y el metabolismo mediado por CYP 3A4/5. Se anticipa que los inhibidores potentes de OATP pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de PF-05221304. Como tal, los sujetos tratados con inhibidores de OATP clínicamente relevantes serán excluidos de este estudio.