Effets de l'inhibiteur de l'ACC sur le métabolisme des lipides et des lipoprotéines

Critère d'intégration:

• Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 25 kg/m2 mais < 40 kg/m2 et au moins 2 des 5 traits du syndrome métabolique (glycémie à jeun > 100 mg/dl ou diagnostic de diabète sucré ; TA > 130/85 ; jeûne TG >150 mg/dl ; HDL-cholestérol <40 mg/dl pour les hommes et <50 mg/dl pour les femmes ; tour de taille >101 cm pour les hommes et >89 cm pour les femmes).
• La NASH sera définie comme un FibroScan® de CAP > 280 db/m et > 7 kPa, OU démontré par une biopsie hépatique, plus :
• ALT > LSN mais < 5 X LSN.
• Score FIB4 <3,5 (voir ci-dessous)
• TA ≤ 160/100 mmHg.
• Phosphatase alcaline ≤ LSN.
• Bilirubine totale ≤ LSN (sauf si le sujet a le syndrome de Gilbert, un problème génétique bénin où la bilirubine n'est pas conjuguée normalement et la bilirubine indirecte (la bilirubine non conjuguée augmente) auquel cas la bilirubine directe doit être ≤ LSN avec la bilirubine totale > LSN).
• Numération plaquettaire ≥ LLN (155 000/mm3).
• Albumine ≥ LLN (3,0 g/L).
• RIN ≤ 1,3.
• Triglycérides sériques à jeun ≤ 350 mg/dL soit gérés de manière non pharmacologique, soit gérés de manière pharmacologique avec des doses stables allant jusqu'à 3 agents oraux pendant au moins 6 mois. Ils peuvent recevoir des statines si la dose est stable depuis au moins 3 mois.
• Les sujets peuvent être diabétiques mais doivent avoir une HbA1C ≤ 8,0 % avec un contrôle glycémique soit géré de manière non pharmacologique, soit géré de manière pharmacologique avec des doses stables allant jusqu'à 3 agents oraux pendant au moins 6 mois. Les sujets prenant une dose stable d'insuline à action prolongée ou d'un inhibiteur injectable du GLP-1 peuvent être recrutés à la discrétion des investigateurs.
• Aucun changement dans les médicaments affectant les taux de lipides sanguins, de glucose ou d'insuline ne sera autorisé pendant l'étude sans l'approbation des investigateurs.

Critère d'exclusion:

• Les personnes ayant des antécédents de TG plasmatiques> 1000 mg / dl et / ou de pancréatite.
• Femmes en âge de procréer.
• Maladie rénale chronique définie par un débit de filtration glomérulaire estimé < 30 ml/min/1,73 m² par la modification du régime alimentaire dans l'équation de la maladie rénale.
• Hépatite chronique documentée B ou C. Les sujets atteints d'hépatite C sont éligibles à condition qu'il existe une preuve de réponse virologique soutenue (RVS) pendant ≥ 3 ans.
• Antécédents de malignité active dans les 5 ans (les sujets atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome peuvent être inclus).
• Toute autre maladie, affection ou valeur de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur principal ou de l'équipe d'étude clinique, exposerait le sujet à un risque inacceptable ou interférerait avec l'évaluation du produit expérimental.
• Antécédents de transplantation d'organe (autre que cornéen).
• Antécédents de malignité hépatobiliaire même si sujet « guéri ».
• Pancréas divisum ou anomalie congénitale du pancréas
• Antécédents de chirurgie pancréatique.
• Sujets prenant des anticoagulants ou des agents antiplaquettaires autres que 81 mg d'AAS par jour.
• Traitement par immunomodulateurs.
• Médicaments associés à la pancréatite aiguë comme l'asparaginase, l'azathioprine, la didanosine, le mécaptourinol, la mésalamine, les opiacés, la pentamidine, les antimoniaux pentavalents, l'acide valproïque et la rifampicine.
• Inhibiteurs de l'OATP tels que le gemfibrozil et la cyclosporinea. Médicaments substrats pour le CYP3A4/5 avec un index thérapeutique étroit - ceux-ci comprennent : l'alfentanil, l'astémizole, le cisapride, la cyclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus, le tacrolimus et la terfénadine seront un motif d'exclusion.

a = le principal mécanisme de clairance du PF-05221304 est l'absorption active dans le foie (principalement via les transporteurs hépatiques OATP1B1/1B3) suivie par la carbonyl réductase hépatique 1, la 11b-hydroxystéroïde déshydrogénase et le métabolisme médié par le CYP 3A4/5. Il est prévu que de puissants inhibiteurs de l'OATP peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de PF-05221304. En tant que tels, les sujets traités avec des inhibiteurs de l'OATP cliniquement pertinents seront exclus de cette étude.