ACC-estäjän vaikutukset lipidi- ja lipoproteiiniaineenvaihduntaan

Sisällyttämiskriteerit:

• Painoindeksi (BMI) ≥ 25 kg/m2 mutta < 40 kg/m2 ja vähintään 2 viidestä metabolisen oireyhtymän ominaisuudesta (paastoverensokeri >100 mg/dl tai diabetes mellitus; verenpaine > 130/85; paasto TG > 150 mg/dl; HDL-kolesteroli <40 mg/dl miehillä ja <50 mg/dl naisilla; vyötärön ympärysmitta >101 cm miehillä ja >89 cm naisilla).
• NASH määritellään FibroScan®-tutkimukseksi, jonka CAP >280 db/m ja >7 kPa, TAI osoitetaan maksabiopsialla sekä:
• ALT > ULN mutta < 5 X ULN.
• FIB4-pisteet <3,5 (katso alla)
• Verenpaine ≤ 160/100 mmHg.
• Alkalinen fosfataasi ≤ ULN.
• Kokonaisbilirubiini ≤ ULN (ellei koehenkilöllä ole Gilbertin oireyhtymä, hyvänlaatuinen geneettinen ongelma, jossa bilirubiini ei konjugoitu normaalisti, ja epäsuora bilirubiini (konjugoimaton bilirubiini nousee), jolloin suoran bilirubiinin on oltava ≤ ULN kokonaisbilirubiinin ollessa > ULN).
• Verihiutaleiden määrä ≥ LLN (155 000/mm3).
• Albumiini ≥ LLN (3,0 g/l).
• INR ≤ 1,3.
• Seerumin paastotriglyseridit ≤ 350 mg/dl joko ei-farmakologisesti hoidettuna tai farmakologisesti hoidettuna vakailla annoksilla, enintään 3 oraalista lääkettä vähintään 6 kuukauden ajan. He saattavat saada statiineja, jos annos on pysynyt vakaana vähintään 3 kuukauden ajan.
• Koehenkilöillä voi olla diabetes, mutta HbA1C-arvon on oltava ≤ 8,0 % ja glykeeminen hallinta on joko ei-farmakologisesti hallinnassa tai farmakologisesti hallittavissa vakailla enintään 3 suun kautta otettavan aineen annoksilla vähintään 6 kuukauden ajan. Koehenkilöt, jotka ottavat vakaan annoksen pitkävaikutteista insuliinia tai injektoitavaa GLP-1-estäjää, voidaan ottaa mukaan tutkijoiden harkinnan mukaan.
• Mitään muutoksia veren lipidi- tai glukoosi- tai insuliinitasoihin vaikuttavissa lääkkeissä ei sallita tutkimuksen aikana ilman tutkijoiden hyväksyntää.

Poissulkemiskriteerit:

• Henkilöt, joilla on ollut plasman TG > 1000 mg/dl ja/tai haimatulehdus.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset.
• Krooninen munuaissairaus määritellään arvioidulla munuaiskerässuodatusnopeudella < 30 ml/min/1,73 m² muuttamalla ruokavaliota munuaissairausyhtälössä.
• Dokumentoitu krooninen B- tai C-hepatiitti. C-hepatiittia sairastavat henkilöt ovat kelvollisia, jos heillä on todisteet jatkuvasta virologisesta vasteesta (SVR) vähintään 3 vuoden ajan.
• Anamneesissa aktiivinen pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä (ei-melanooma-ihosyöpäpotilaat voivat olla mukana).
• Mikä tahansa muu sairaus, tila tai laboratorioarvo, joka päätutkijan tai kliinisen tutkimusryhmän näkemyksen mukaan asettaisi koehenkilölle kohtuuttoman riskin tai häiritsisi tutkimustuotteen arviointia.
• Elinsiirtohistoria (muu kuin sarveiskalvo).
• Aiempi maksan ja sappien pahanlaatuisuus, vaikka kohde olisi "parantunut".
• Pancreas divisum tai synnynnäinen haiman poikkeavuus
• Haimaleikkauksen historia.
• Koehenkilöt, jotka käyttävät muita antikoagulantteja tai verihiutaleiden estoaineita kuin 81 mg ASA:ta päivässä.
• Hoito immunomodulaattoreilla.
• Akuuttiin haimatulehdukseen liittyvät lääkkeet, kuten asparaginaasi, atsatiopriini, didanosiini, mekaptourinoli, mesalamiini, opiaatit, pentamidiini, viisiarvoiset antimoniaalit, valproiinihappo ja rifampiini.
• OATP-estäjät, kuten gemfibrotsiili ja syklosporinea. CYP3A4/5:n lääkesubstraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi – näitä ovat alfentaniili, astemitsoli, sisapridi, syklosporiini, dihydroergotamiini, ergotamiini, fentanyyli, pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi, takrolimuusi ja terfenadiini.

a = PF-05221304:n pääasiallinen puhdistumamekanismi on aktiivinen otto maksaan (pääasiassa maksan kuljettajien OATP1B1/1B3 kautta), mitä seuraa maksan karbonyylireduktaasi 1, 11b-hydroksisteroididehydrogenaasi ja CYP 3A4/5-välitteinen metabolia. On odotettavissa, että voimakkaat OATP-estäjät voivat lisätä PF-05221304:n plasmapitoisuuksia. Sellaisenaan kliinisesti merkittävillä OATP-estäjillä hoidetut koehenkilöt suljetaan pois tästä tutkimuksesta.