Efeitos do Inibidor de ACC no Metabolismo de Lipídeos e Lipoproteínas

Critério de inclusão:

• Índice de massa corporal (IMC) ≥ 25 kg/m2, mas < 40 kg/m2 e pelo menos 2 de 5 características da síndrome metabólica (glicemia de jejum > 100 mg/dl ou diagnóstico de diabetes mellitus; PA > 130/85; jejum TG >150 mg/dl; colesterol HDL <40 mg/dl para homens e <50 mg/dl para mulheres; circunferência da cintura >101 cm para homens e >89 cm para mulheres).
• NASH será definido como um FibroScan® de CAP >280 db/m e >7 kPa, OU demonstrado por biópsia hepática, mais:
• ALT > LSN, mas < 5 X LSN.
• Pontuação FIB4 <3,5 (veja abaixo)
• PA ≤ 160/100 mmHg.
• Fosfatase alcalina ≤ LSN.
• Bilirrubina total ≤ LSN (a menos que o indivíduo tenha síndrome de Gilbert, um problema genético benigno em que a bilirrubina não é conjugada normalmente e bilirrubina indireta (aumento da bilirrubina não conjugada), caso em que a bilirrubina direta deve ser ≤ LSN com bilirrubina total > LSN).
• Contagem de plaquetas ≥ LIN (155.000/mm3).
• Albumina ≥ LLN (3,0 g/L).
• RNI ≤ 1,3.
• Triglicerídeos séricos em jejum ≤ 350 mg/dL administrados não farmacologicamente ou farmacologicamente com doses estáveis ​​de até 3 agentes orais por pelo menos 6 meses. Eles podem estar recebendo estatinas se a dose estiver estável por pelo menos 3 meses.
• Os indivíduos podem ter diabetes, mas devem ter HbA1C ≤ 8,0% com controle glicêmico controlado não farmacologicamente ou farmacologicamente controlado com doses estáveis ​​de até 3 agentes orais por pelo menos 6 meses. Indivíduos tomando uma dose estável de insulina de ação prolongada ou um inibidor injetável de GLP-1 podem ser inscritos a critério dos investigadores.
• Nenhuma alteração nas drogas que afetam os níveis de lipídios ou glicose ou insulina no sangue será permitida durante o estudo sem a aprovação dos investigadores.

Critério de exclusão:

• Indivíduos com história de TG plasmático >1000 mg/dl e/ou pancreatite.
• Mulheres com potencial para engravidar.
• Doença renal crônica definida pela taxa de filtração glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m² pela modificação da dieta na equação da doença renal.
• Hepatite B ou C crônica documentada. Indivíduos com hepatite C são elegíveis desde que haja prova de resposta virológica sustentada (SVR) por ≥ 3 anos.
• História de malignidade ativa dentro de 5 anos (indivíduos com câncer de pele não melanoma podem ser incluídos).
• Qualquer outra doença, condição ou valor laboratorial que, na opinião do investigador principal ou da equipe do estudo clínico, colocaria o sujeito em risco inaceitável ou interferiria na avaliação do produto sob investigação.
• Histórico de transplante de órgão (exceto córnea).
• História de malignidade hepatobiliar mesmo se o sujeito "curado".
• Pâncreas divisum ou uma anormalidade congênita do pâncreas
• História da cirurgia pancreática.
• Indivíduos que tomam anticoagulantes ou agentes antiplaquetários diferentes de 81 mg de ASA diariamente.
• Tratamento com imunomoduladores.
• Medicamentos associados à pancreatite aguda como asparaginase, azatioprina, didanosina, mecaptourinol, mesalamina, opiáceos, pentamidina, antimoniais pentavalentes, ácido valpróico e rifampicina.
• Inibidores de OATP, como gemfibrozil e ciclosporinea. Substratos de drogas para CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito - estes incluem: alfentanil, astemizol, cisaprida, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus e terfenadina serão motivo de exclusão.

a = o principal mecanismo de depuração de PF-05221304 é a captação ativa no fígado (principalmente via transportadores hepáticos OATP1B1/1B3) seguido por carbonil redutase hepática 1, 11b-hidroxiesteróide desidrogenase e metabolismo mediado por CYP 3A4/5. Prevê-se que inibidores potentes de OATP possam aumentar as concentrações plasmáticas de PF-05221304. Como tal, os indivíduos tratados com inibidores de OATP clinicamente relevantes serão excluídos deste estudo.