Effekter av ACC-hämmare på lipid- och lipoproteinmetabolism

Inklusionskriterier:

• Body mass index (BMI) på ≥ 25 kg/m2 men < 40 kg/m2 och minst 2 av 5 drag av metabolt syndrom (fasteblodsocker >100 mg/dl eller diagnos av diabetes mellitus; BP >130/85; fastande TG >150 mg/dl; HDL-kolesterol <40 mg/dl för män och <50 mg/dl för kvinnor; midjemått >101 cm för män och >89 cm för kvinnor).
• NASH kommer att definieras som en FibroScan® med CAP >280 db/m och >7 kPa, ELLER demonstrerad genom leverbiopsi, plus:
• ALT > ULN men < 5 X ULN.
• FIB4-poäng <3,5 (se nedan)
• BP på ≤ 160/100 mmHg.
• Alkaliskt fosfatas ≤ ULN.
• Totalt bilirubin ≤ ULN (om inte försökspersonen har Gilberts syndrom, ett benignt genetiskt problem där bilirubin inte konjugeras normalt och indirekt bilirubin (okonjugerat bilirubin ökar) i vilket fall direkt bilirubin måste vara ≤ ULN med totalt bilirubin > ULN).
• Trombocytantal ≥ LLN (155 000/mm3).
• Albumin ≥ LLN (3,0 g/L).
• INR ≤ 1,3.
• Fastande serumtriglycerider ≤ 350 mg/dL antingen icke-farmakologiskt hanterade eller farmakologiskt hanterade med stabila doser på upp till 3 orala medel under minst 6 månader. De kan få statiner om dosen har varit stabil i minst 3 månader.
• Patienter kan ha diabetes men måste ha ett HbA1C ≤ 8,0 % med glykemisk kontroll antingen icke-farmakologiskt hanterad eller farmakologiskt hanterad med stabila doser på upp till 3 orala medel under minst 6 månader. Försökspersoner som tar en stabil dos av långverkande insulin eller en injicerbar GLP-1-hämmare kan registreras efter utredarnas gottfinnande.
• Inga förändringar i läkemedel som påverkar blodlipid- eller glukos- eller insulinnivåer kommer att tillåtas under studien utan godkännande av utredarna.

Exklusions kriterier:

• Individer med en historia av plasma TG >1000 mg/dl och/eller pankreatit.
• Kvinnor i fertil ålder.
• Kronisk njursjukdom definierad av uppskattad glomerulär filtrationshastighet < 30 ml/min/1,73 m² genom modifiering av kosten i njursjukdomsekvationen.
• Dokumenterad kronisk hepatit B eller C. Patienter med hepatit C är berättigade förutsatt att det finns bevis på ihållande virologiskt svar (SVR) i ≥ 3 år.
• Tidigare aktiv malignitet inom 5 år (personer med icke-melanom hudcancer kan inkluderas).
• Alla andra sjukdomar, tillstånd eller laboratorievärden som enligt huvudutredaren eller det kliniska studieteamet skulle utsätta försökspersonen för en oacceptabel risk eller störa utvärderingen av den undersökande produkten.
• Historik av organtransplantation (annat än hornhinna).
• Historik av lever och gall-malignitet även om patienten "botades".
• Pancreas divisum eller en medfödd abnormitet i bukspottkörteln
• Historien om bukspottkörtelkirurgi.
• Försökspersoner som tar andra antikoagulantia eller trombocythämmande medel än 81 mg ASA dagligen.
• Behandling med immunmodulatorer.
• Läkemedel associerade med akut pankreatit som asparaginas, azatioprin, didanosin, mecaptourinol, mesalamin, opiater, pentamidin, pentavalenta anti-moniala medel, valproinsyra och rifampin.
• OATP-hämmare som gemfibrozil och ciklosporinea. Läkemedelssubstrat för CYP3A4/5 med ett smalt terapeutiskt index - dessa inkluderar: alfentanil, astemizol, cisaprid, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus och terfenadin kommer att vara skäl för uteslutning.

a = den huvudsakliga clearancemekanismen för PF-05221304 är aktivt upptag i levern (främst via levertransportörer OATP1B1/1B3) följt av leverkarbonylreduktas 1, 11b-hydroxisteroiddehydrogenas och CYP 3A4/5-medierad metabolism. Det förväntas att potenta OATP-hämmare kan öka plasmakoncentrationerna av PF-05221304. Som sådan kommer försökspersoner som behandlats med kliniskt relevanta OATP-hämmare att exkluderas från denna studie.