Effecten van ACC-remmer op het metabolisme van lipiden en lipoproteïnen

Inclusiecriteria:

• Body mass index (BMI) van ≥ 25 kg/m2 maar < 40 kg/m2 en ten minste 2 van de 5 kenmerken van metabool syndroom (nuchtere bloedglucose >100 mg/dl of diagnose van diabetes mellitus; BP >130/85; nuchter TG >150 mg/dl; HDL-cholesterol <40 mg/dl voor mannen en <50 mg/dl voor vrouwen; tailleomtrek >101 cm voor mannen en >89 cm voor vrouwen).
• NASH wordt gedefinieerd als een FibroScan® van CAP >280 db/m en >7 kPa, OF aangetoond door leverbiopsie, plus:
• ALT > ULN maar < 5 X ULN.
• FIB4-score <3,5 (zie hieronder)
• BP van ≤ 160/100 mmHg.
• Alkalische fosfatase ≤ ULN.
• Totaal bilirubine ≤ ULN (tenzij de proefpersoon het syndroom van Gilbert heeft, een goedaardig genetisch probleem waarbij bilirubine niet normaal wordt geconjugeerd en indirect bilirubine (ongeconjugeerd bilirubine stijgt), in welk geval direct bilirubine ≤ ULN moet zijn met totaal bilirubine > ULN).
• Aantal bloedplaatjes ≥ LLN (155.000/mm3).
• Albumine ≥ LLN (3,0 g/L).
• INR ≤ 1,3.
• Nuchtere serumtriglyceriden ≤ 350 mg/dL ofwel niet-farmacologisch beheerd ofwel farmacologisch beheerd met stabiele doses van maximaal 3 orale middelen gedurende ten minste 6 maanden. Ze kunnen statines krijgen als de dosis gedurende ten minste 3 maanden stabiel is.
• Proefpersonen kunnen diabetes hebben, maar moeten een HbA1C ≤ 8,0% hebben met glykemische controle, hetzij niet-farmacologisch beheerd, hetzij farmacologisch beheerd met stabiele doses van maximaal 3 orale middelen gedurende ten minste 6 maanden. Proefpersonen die een stabiele dosis langwerkende insuline of een injecteerbare GLP-1-remmer gebruiken, kunnen naar goeddunken van de onderzoekers worden opgenomen.
• Zonder toestemming van de onderzoekers zijn tijdens de studie geen veranderingen in geneesmiddelen die de bloedlipiden- of glucose- of insulinespiegels beïnvloeden toegestaan.

Uitsluitingscriteria:

• Personen met een voorgeschiedenis van plasma TG >1000 mg/dl en/of pancreatitis.
• Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd.
• Chronische nierziekte gedefinieerd door geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 30 ml/min/1,73 m² door de aanpassing van het dieet in vergelijking met nierziekte.
• Gedocumenteerde chronische hepatitis B of C. Proefpersonen met hepatitis C komen in aanmerking op voorwaarde dat er bewijs is van aanhoudende virologische respons (SVR) gedurende ≥ 3 jaar.
• Geschiedenis van actieve maligniteit binnen 5 jaar (proefpersonen met niet-melanome huidkanker kunnen worden opgenomen).
• Elke andere ziekte, aandoening of laboratoriumwaarde die, naar de mening van de hoofdonderzoeker of het klinische onderzoeksteam, de proefpersoon een onaanvaardbaar risico zou geven of de evaluatie van het onderzoeksproduct zou verstoren.
• Geschiedenis van orgaantransplantatie (anders dan hoornvlies).
• Geschiedenis van hepatobiliaire maligniteit, zelfs als de proefpersoon "genezen" was.
• Pancreas divisum of een aangeboren afwijking van de alvleesklier
• Geschiedenis van pancreaschirurgie.
• Proefpersonen die anticoagulantia of bloedplaatjesaggregatieremmers anders dan 81 mg ASA per dag gebruiken.
• Behandeling met immunomodulatoren.
• Geneesmiddelen geassocieerd met acute pancreatitis zoals asparaginase, azathioprine, didanosine, mecaptourinol, mesalamine, opiaten, pentamidine, pentavalente antimonialen, valproïnezuur en rifampicine.
• OATP-remmers zoals gemfibrozil en cyclosporinea. Geneesmiddelensubstraten voor CYP3A4/5 met een smalle therapeutische index - deze omvatten: alfentanil, astemizol, cisapride, ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus, tacrolimus en terfenadine zullen reden zijn voor uitsluiting.

a = het belangrijkste klaringsmechanisme van PF-05221304 is actieve opname in de lever (voornamelijk via hepatische transporters OATP1B1/1B3) gevolgd door hepatisch carbonylreductase 1, 11b-hydroxysteroïde dehydrogenase en CYP 3A4/5-gemedieerd metabolisme. Verwacht wordt dat krachtige OATP-remmers de plasmaconcentraties van PF-05221304 kunnen verhogen. Als zodanig zullen proefpersonen die worden behandeld met klinisch relevante OATP-remmers worden uitgesloten van deze studie.