Účinky inhibitoru ACC na metabolismus lipidů a lipoproteinů

Kritéria pro zařazení:

• Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 25 kg/m2, ale < 40 kg/m2 a alespoň 2 z 5 znaků metabolického syndromu (glykémie nalačno >100 mg/dl nebo diagnóza diabetes mellitus; TK >130/85; nalačno TG >150 mg/dl; HDL cholesterol <40 mg/dl pro muže a <50 mg/dl pro ženy; obvod pasu >101 cm u mužů a >89 cm u žen).
• NASH bude definován jako FibroScan® CAP > 280 db/m a > 7 kPa, NEBO prokázané jaterní biopsií plus:
• ALT > ULN, ale < 5 X ULN.
• Skóre FIB4 <3,5 (viz níže)
• TK ≤ 160/100 mmHg.
• Alkalická fosfatáza ≤ ULN.
• Celkový bilirubin ≤ ULN (pokud subjekt nemá Gilbertův syndrom, benigní genetický problém, kdy bilirubin není normálně konjugován, a nepřímý bilirubin (nekonjugovaný bilirubin se zvyšuje), v takovém případě musí být přímý bilirubin ≤ ULN s celkovým bilirubinem > ULN).
• Počet krevních destiček ≥ LLN (155 000/mm3).
• Albumin ≥ LLN (3,0 g/l).
• INR ≤ 1,3.
• Sérové ​​triglyceridy nalačno ≤ 350 mg/dl buď nefarmakologicky zvládnuté nebo farmakologicky zvládnuté stabilními dávkami až 3 perorálních látek po dobu alespoň 6 měsíců. Mohou dostávat statiny, pokud je dávka stabilní po dobu alespoň 3 měsíců.
• Subjekty mohou mít diabetes, ale musí mít HbA1C ≤ 8,0 % s glykemickou kontrolou buď nefarmakologicky zvládnutou, nebo farmakologicky zvládnutou stabilními dávkami až 3 perorálních látek po dobu alespoň 6 měsíců. Subjekty užívající stabilní dávku dlouhodobě působícího inzulínu nebo injekčního inhibitoru GLP-1 mohou být zařazeny podle uvážení výzkumníků.
• Během studie nebudou povoleny žádné změny léčiv ovlivňujících hladiny krevních lipidů nebo glukózy nebo inzulínu bez souhlasu výzkumných pracovníků.

Kritéria vyloučení:

• Jedinci s anamnézou plazmatického TG > 1000 mg/dl a/nebo pankreatitidy.
• Ženy ve fertilním věku.
• Chronické onemocnění ledvin definované odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m² úpravou stravy v rovnici onemocnění ledvin.
• Dokumentovaná chronická hepatitida B nebo C. Subjekty s hepatitidou C jsou způsobilé za předpokladu, že existuje důkaz o setrvalé virologické odpovědi (SVR) po dobu ≥ 3 let.
• Anamnéza aktivní malignity do 5 let (může být zahrnuta i jedinci s nemelanomovým karcinomem kůže).
• Jakékoli jiné onemocnění, stav nebo laboratorní hodnota, která by podle názoru hlavního zkoušejícího nebo týmu klinické studie vystavila subjekt nepřijatelnému riziku nebo narušila hodnocení zkoumaného produktu.
• Transplantace orgánů (jiných než rohovky) v anamnéze.
• V anamnéze hepatobiliární malignita, i když je subjekt „vyléčen“.
• Pancreas divisum nebo vrozená abnormalita slinivky břišní
• Historie operace slinivky břišní.
• Subjekty užívající antikoagulancia nebo protidestičková činidla jiná než 81 mg ASA denně.
• Léčba imunomodulátory.
• Léky související s akutní pankreatitidou jako asparagináza, azathioprin, didanosin, mekaptourinol, mesalamin, opiáty, pentamidin, pětimocná antimoniká, kyselina valproová a rifampin.
• Inhibitory OATP, jako je gemfibrozil a cyklosporinea. Lékové substráty pro CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem – mezi ně patří: alfentanil, astemizol, cisaprid, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, chinidin, sirolimus, takrolimus a terfenadin budou důvodem k vyloučení.

a = hlavním mechanismem clearance PF-05221304 je aktivní vychytávání do jater (hlavně prostřednictvím jaterních transportérů OATP1B1/1B3) následované jaterní karbonylreduktázou 1, 11b-hydroxysteroid dehydrogenázou a metabolismem zprostředkovaným CYP 3A4/5. Předpokládá se, že silné inhibitory OATP mohou zvýšit plazmatické koncentrace PF-05221304. Jako takové budou subjekty léčené klinicky relevantními inhibitory OATP z této studie vyloučeny.