Auswirkungen des ACC-Inhibitors auf den Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel

Einschlusskriterien:

• Body-Mass-Index (BMI) von ≥ 25 kg/m2, aber < 40 kg/m2 und mindestens 2 von 5 Merkmalen des metabolischen Syndroms (Nüchtern-Blutzucker > 100 mg/dl oder Diagnose von Diabetes mellitus; BD > 130/85; nüchtern). TG > 150 mg/dl; HDL-Cholesterin < 40 mg/dl für Männer und < 50 mg/dl für Frauen; Taillenumfang > 101 cm für Männer und > 89 cm für Frauen).
• NASH wird definiert als FibroScan® mit CAP >280 db/m und >7 kPa, ODER nachgewiesen durch Leberbiopsie, plus:
• ALT > ULN, aber < 5 X ULN.
• FIB4-Score <3,5 (siehe unten)
• Blutdruck ≤ 160/100 mmHg.
• Alkalische Phosphatase ≤ ULN.
• Gesamtbilirubin ≤ ULN (es sei denn, der Proband hat das Gilbert-Syndrom, ein gutartiges genetisches Problem, bei dem Bilirubin nicht normal konjugiert wird, und indirektes Bilirubin (nicht konjugiertes Bilirubin steigt an), in diesem Fall muss direktes Bilirubin ≤ ULN mit Gesamtbilirubin > ULN sein).
• Thrombozytenzahl ≥ LLN (155.000/mm3).
• Albumin ≥ LLN (3,0 g/l).
• INR ≤ 1,3.
• Nüchtern-Serumtriglyceride ≤ 350 mg/dl, entweder nicht pharmakologisch kontrolliert oder pharmakologisch kontrolliert mit stabilen Dosen von bis zu 3 oralen Wirkstoffen für mindestens 6 Monate. Sie können Statine erhalten, wenn die Dosis seit mindestens 3 Monaten stabil ist.
• Die Probanden können Diabetes haben, müssen aber einen HbA1C ≤ 8,0 % mit glykämischer Kontrolle haben, entweder nicht pharmakologisch kontrolliert oder pharmakologisch kontrolliert mit stabilen Dosen von bis zu 3 oralen Wirkstoffen für mindestens 6 Monate. Patienten, die eine stabile Dosis eines langwirksamen Insulins oder eines injizierbaren GLP-1-Inhibitors einnehmen, können nach Ermessen der Prüfärzte aufgenommen werden.
• Ohne Zustimmung der Prüfärzte sind während der Studie keine Änderungen der Medikamente zulässig, die die Blutfett-, Glukose- oder Insulinspiegel beeinflussen.

Ausschlusskriterien:

• Personen mit einer Vorgeschichte von Plasma-TG >1000 mg/dl und/oder Pankreatitis.
• Frauen im gebärfähigen Alter.
• Chronische Nierenerkrankung, definiert durch geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m² durch die Änderung der Ernährung in der Gleichung für Nierenerkrankungen.
• Dokumentierte chronische Hepatitis B oder C. Probanden mit Hepatitis C sind teilnahmeberechtigt, sofern ein Nachweis für ein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR) für ≥ 3 Jahre vorliegt.
• Vorgeschichte einer aktiven Malignität innerhalb von 5 Jahren (Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs können eingeschlossen werden).
• Alle anderen Krankheiten, Zustände oder Laborwerte, die nach Ansicht des leitenden Prüfarztes oder des klinischen Studienteams den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzen oder die Bewertung des Prüfprodukts beeinträchtigen würden.
• Geschichte der Organtransplantation (außer Hornhaut).
• Vorgeschichte von hepatobiliärer Malignität, selbst wenn das Subjekt „geheilt“ ist.
• Pankreas divisum oder eine angeborene Anomalie der Bauchspeicheldrüse
• Geschichte der Bauchspeicheldrüsenchirurgie.
• Personen, die andere Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer als 81 mg ASS täglich einnehmen.
• Behandlung mit Immunmodulatoren.
• Arzneimittel im Zusammenhang mit akuter Pankreatitis wie Asparaginase, Azathioprin, Didanosin, Mecaptourinol, Mesalamin, Opiate, Pentamidin, fünfwertige Antimoniale, Valproinsäure und Rifampin.
• OATP-Inhibitoren wie Gemfibrozil und Cyclosporinea. Arzneimittelsubstrate für CYP3A4/5 mit einer geringen therapeutischen Breite – dazu gehören: Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus und Terfenadin sind Gründe für den Ausschluss.

a = Der wichtigste Clearance-Mechanismus von PF-05221304 ist die aktive Aufnahme in die Leber (hauptsächlich über die hepatischen Transporter OATP1B1/1B3), gefolgt von hepatischer Carbonylreduktase 1, 11b-Hydroxysteroiddehydrogenase und CYP 3A4/5-vermitteltem Metabolismus. Es wird erwartet, dass starke OATP-Inhibitoren die Plasmakonzentrationen von PF-05221304 erhöhen können. Daher werden Patienten, die mit klinisch relevanten OATP-Inhibitoren behandelt wurden, von dieser Studie ausgeschlossen.