Влияние ингибитора АСС на метаболизм липидов и липопротеинов

Критерии включения:

• Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м2, но < 40 кг/м2 и не менее 2 из 5 признаков метаболического синдрома (глюкоза крови натощак >100 мг/дл или диагноз сахарного диабета; АД >130/85; натощак ТГ >150 мг/дл; холестерин ЛПВП <40 мг/дл у мужчин и <50 мг/дл у женщин; окружность талии >101 см у мужчин и >89 см у женщин).
• НАСГ будет определяться как FibroScan® CAP > 280 дБ/м и > 7 кПа, ИЛИ подтвержденный биопсией печени, плюс:
• АЛТ > ВГН, но < 5 х ВГН.
• Оценка FIB4 <3,5 (см. ниже)
• АД ≤ 160/100 мм рт.ст.
• Щелочная фосфатаза ≤ ВГН.
• Общий билирубин ≤ ВГН (если у субъекта нет синдрома Жильбера, доброкачественной генетической проблемы, при которой билирубин не конъюгирован нормально, и непрямой билирубин (неконъюгированный билирубин увеличивается), и в этом случае прямой билирубин должен быть ≤ ВГН, а общий билирубин > ВГН).
• Количество тромбоцитов ≥ НГН (155 000/мм3).
• Альбумин ≥ НГН (3,0 г/л).
• МНО ≤ 1,3.
• Триглицериды сыворотки натощак ≤ 350 мг/дл либо немедикаментозно, либо фармакологически контролируются стабильными дозами до 3 пероральных препаратов в течение не менее 6 месяцев. Они могут получать статины, если доза остается стабильной в течение как минимум 3 месяцев.
• Субъекты могут иметь диабет, но должны иметь уровень HbA1C ≤ 8,0% с контролем гликемии либо немедикаментозно, либо фармакологически с помощью стабильных доз до 3 пероральных препаратов в течение не менее 6 месяцев. Субъекты, принимающие стабильную дозу инсулина длительного действия или инъекционный ингибитор ГПП-1, могут быть включены по усмотрению исследователей.
• Никакие изменения в препаратах, влияющих на уровень липидов, глюкозы или инсулина в крови, не допускаются во время исследования без одобрения исследователей.

Критерий исключения:

• Лица с уровнем ТГ в плазме >1000 мг/дл и/или панкреатитом в анамнезе.
• Женщины детородного возраста.
• Хроническая болезнь почек, определяемая расчетной скоростью клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м² за счет модификации диеты при почечной недостаточности.
• Подтвержденный хронический гепатит B или C. Субъекты с гепатитом C имеют право на участие, если есть доказательства устойчивого вирусологического ответа (УВО) в течение ≥ 3 лет.
• История активного злокачественного новообразования в течение 5 лет (могут быть включены субъекты с немеланомным раком кожи).
• Любое другое заболевание, состояние или лабораторное значение, которое, по мнению главного исследователя или группы клинического исследования, может подвергнуть субъекта неприемлемому риску или помешать оценке продукта исследования.
• История трансплантации органов (кроме роговицы).
• Злокачественное новообразование печени в анамнезе, даже если субъект «вылечился».
• Pancreas divisum или врожденная аномалия поджелудочной железы
• История хирургии поджелудочной железы.
• Субъекты, принимающие антикоагулянты или антиагреганты, отличные от 81 мг АСК в день.
• Лечение иммуномодуляторами.
• Препараты, связанные с острым панкреатитом, такие как аспарагиназа, азатиоприн, диданозин, мекаптуринол, месаламин, опиаты, пентамидин, пятивалентные антимониалы, вальпроевая кислота и рифампицин.
• Ингибиторы ОАТР, такие как гемфиброзил и циклоспорин. Препараты-субстраты для CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом - к ним относятся: альфентанил, астемизол, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и терфенадин - будут причиной исключения.

а = основным механизмом клиренса PF-05221304 является активное поглощение в печени (в основном через печеночные транспортеры OATP1B1/1B3), за которым следует печеночная карбонилредуктаза 1, 11b-гидроксистероиддегидрогеназа и метаболизм, опосредованный CYP 3A4/5. Ожидается, что сильнодействующие ингибиторы ОАТР могут повышать концентрацию PF-05221304 в плазме. Таким образом, субъекты, получавшие клинически значимые ингибиторы ОАТР, будут исключены из этого исследования.