孟加拉国部分医院对 COVID-19 患者使用法匹拉韦 (Favipira) 的安全性和有效性研究

•基本原理：冠状病毒病 2019 (COVID-19) 被定义为由一种新型冠状病毒引起的疾病，现在称为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2（SARS-CoV-2；以前称为 2019-nCoV），它是在中国湖北省武汉市的呼吸道疾病病例。 它最初于 2019 年 12 月 31 日向世界卫生组织 (WHO) 报告。 2020 年 1 月 30 日，世界卫生组织宣布 COVID-19 疫情为全球卫生紧急事件。 2020 年 3 月 11 日，世界卫生组织宣布 COVID-19 为全球大流行病，这是自 2009 年宣布甲型流感病毒亚型 (H1N1) 流感为大流行病以来的首次此类指定。 尚无药物或生物制品被证明可有效预防或治疗 COVID-19。 许多抗病毒药物、免疫疗法和疫苗正在作为潜在疗法进行研究和开发 Fujifilm Toyama Chemical 已开始其抗病毒流感药物 Avigan (favipiravir) 的 III 期临床试验，用于治疗日本的 Covid-19 患者。 Avigan 特异性阻断与流感病毒复制相关的 RNA 聚合酶。 该机制有望对 SARS-CoV-2 产生抗病毒作用，SARS-CoV-2 是导致 Covid-19 的新型冠状病毒。 在日本，新的 III 期试验将评估 Avigan 作为一种潜在的 Covid-19治疗方法的安全性和有效性。 上个月，中国科技部官员张新民表示，在深圳市进行的为期 80 天的参与试验中，法匹拉韦帮助患者康复。

根据研究数据，该药物能够将轻度和中度病例的恢复时间从 11 天缩短至 4 天。 法匹拉韦获得中国批准由浙江海正药业生产，用于治疗成人新发或复发流感。 它还在中国获得批准作为 Covid-19 的研究治疗。 据 Live Science 此前报道，日本 Fujifilm Toyama Chemical 开发的一种药物在治疗至少轻度至中度 COVID-19 病例方面显示出可喜的成果。 这种名为 Favipiravir 或 Avigan 的抗病毒药物已在日本用于治疗流感，上个月，该药物被批准作为 COVID-19 感染的实验性治疗药物。 这种药物通过阻止某些病毒的复制起作用，似乎可以缩短病毒的持续时间并改善受试患者的肺部状况（如 X 光片所示）。

一些关于法匹拉韦的疗效和安全性的研究已发表在国际期刊上。 然而，我国尚未对法匹拉韦（Favipira）进行此类研究。 这就是为什么我们在孟加拉国设计这项临床试验以抗击全球大流行的 COVID-19 的原因。

目标：

•总体目标：

评估法匹拉韦（Favipira）在一组孟加拉国患者中治疗 COVID-19 的疗效和安全性

具体的目标：

主要终点：

•评估治疗效果：开始治疗后4-10 天病毒呈阴性。 但是，病毒存在的阴性结果应至少间隔 24 小时。

• 评估治疗效果：治疗第 4 天、第 7 天和第 10 天肺部状况改善的 X 射线发现。

次要终点：

• 治疗7-10天临床痊愈率及发热持续时间缩短、咳嗽、缓解时间辅助氧疗或无创机械通气率。
• 评估药物的不良反应。
• ICU收治率
• 死亡率

假设

Favipiravir 可能是治疗 COVID-19 的有效药物。

方法：

研究设计：双盲、安慰剂对照的随机对照研究。 随机化将通过计算机化的随机化表进行。

学习地点：达卡 Mahanagar 综合医院（Site-1）、达卡 Mugda 医学院医院（Site-2）、达卡 Kurmitola 综合医院（Site-3）、达卡医学院医院（Site-4）

学习时间：2个月

研究人群：临床和实验室确诊的 COVID-19 患者

公式：

变量符号：

Α，I 类错误的概率（显着性水平）是拒绝真零假设的概率 (0.05) Ｂ，II 类错误的概率（1 - 检验的功效）是未能拒绝假零假设的概率假设 (0.80)。

PA（类型A的不一致对的比例）在不一致对中（1/4） PD（不一致的比例）在所有对中（0.25） Npairs，所需样本量对=25*2=50 采用匹配对设计，其中患者在 COVID-19 的年龄和临床分期上匹配，匹配对中的一名患者分配给治疗病例，另一名患者分配给治疗对照。 据估计，匹配对中的患者将对 85% 匹配对中的治疗有相似的反应。 使用类型 I 错误 = 0.05 的双侧检验，需要在研究中注册多少配对才能有 90% 的机会发现显着差异？ 所以，我们将招募 50 名患者

随机化将通过计算机随机化表进行 A 组患者 (25) = Favipiravir + 标准治疗 B 组患者 (25) = 仅标准治疗 为了获得更好的结果，样本量可能会根据研究中 COVID-19 患者的可用性而增加医院。

诊断标准

所有患者均根据临床和实验室检查结果诊断为 COVID-19 阳性。 如果呼吸道标本在针对保守病毒基因（例如 E 基因和/或 RNA 依赖性 RNA 聚合酶 (RdRp) 基因或其他 COVID-19 特定基因）的实验室进行 RT-PCR 分析时给出阳性结果，则将考虑作为确诊的 COVID-19 阳性病例。

数据收集程序：

将使用隔离病房收治的 COVID-19 阳性患者。 研究人群将再次由实验室结果确认。 将根据纳入和排除标准选择患者进行研究。 将获得患者的书面同意以接受法匹拉韦治疗。 数据收集后，将对数据进行分析以获得结果。 最后，将发表总结和结论。

临床场所数据收集员的背景：

数据将由该研究的共同研究者收集，他们在指定医院担任 COVID-19 阳性患者隔离区的医生。 根据临床试验协议，共同研究者熟悉数据收集程序。

数据收集者（包括医生、实验室人员、护士和医疗技术人员）的预防和安全措施：

数据采集​​员应正确填写数据采集表。 应仔细对患者进行适当的监测。

数据收集者必须穿戴适当的个人防护装备 (PPE)，包括长袍、N95 口罩、手手套、头罩和护目镜，以保护自己。 如果任何参与研究的人被感染，他/她应该被送到指定的隔离单位/检疫所，以减轻疾病的传播并接受治疗。

治疗：

将口服 Favipiravir 200 mg (Favipira) 片剂。 第 1 天：法匹拉韦片剂 1600 毫克，每天两次 第 2 天至第 10 天：法匹拉韦片剂 600 毫克，每天两次。 A 组患者 (25) = Favipiravir + 标准治疗 B 组患者 (25) = 仅标准治疗

标准治疗包括吸氧、口服或静脉补液、纠正电解质、退热药、镇痛药、抗生素和止吐药以及任何患者因任何伴随疾病而服用的药物。

不良事件的管理：

有人提出宿主细胞酶（细胞激酶）将法匹拉韦转化为法匹拉韦呋喃核糖磷酸酯，这是一种抑制病毒聚合酶而不影响宿主细胞 RNA 或 DNA 合成的形式。 研究文件表明，法匹拉韦是一种耐受性良好的药物，但有一些副作用，如头痛、恶心和超敏​​反应。 长期治疗可引起肝肾炎症、流产、胎死宫内、新生儿先天畸形。

考虑到法匹拉韦的长期影响，慢性肝肾病患者，既往对法匹拉韦有过敏反应史，孕妇或哺乳期妇女，妊娠试验阳性且有流产史的育龄妇女，或分娩后2周内已被排除在研究建议中。

头痛、恶心和超敏​​反应等副作用的管理将在发病的早期阶段得到解决，所有药物和仪器都将放在病床附近的病房，以便在法匹拉韦治疗期间进行及时管理。

任何不良反应或副作用将立即通过标准治疗程序进行处理，并停止测试药物研究医师在临床试验监测员的监督下将在临床上定期监测所有生命体征以及不良症状（如果出现）并可供服用针对任何副作用或不利影响的措施。 他们将记录所有临床事件以及常规数据收集。

对于任何因管理不善而引起的法匹拉韦副作用的事件，整个研究团队都将负责。

药品不良反应报告时间：

如果在研究期间发生任何药物不良反应，应在事件发生后 24 小时内向数据安全和监测委员会 (DSMB) 报告，以便评估风险并迅速采取行动。

实验室数据收集 血液和呼吸道样本将由训练有素的医疗技术人员收集，并立即运送到发展科学与健康倡议研究所 (ideSHi) 进行分析。 样品运输过程中将保持冷链。 实验室的血样分析将由训练有素的研究人员和研究员完成。 另一方面，使用呼吸道样本进行病毒检测的 RT-PCR 将由专家分子生物学家完成。

跟进系统：

从第一天开始监测基线临床症状和实验室检查结果，并在第 4 天、第 7 天和第 10 天继续随访。 将在第 4 天、第 7 天和第 10 天通过 RT-PCR 检查病毒清除率。 从第 1 天开始监测 X 光检查结果，然后是第 4 天、第 7 天和第 10 天，以查看肺部状况。 将记录药物的任何副作用。

统计分析：

所有数据将使用社会科学统计软件包 (SPSS) 22 进行分析。 所有数据将以平均值±标准偏差 (SD) 的形式提供。 卡方检验将用于比较频率之间的差异。 将使用正态性检验分析血清细胞因子水平。 P 值 < 0.05 将被认为是显着的。

•结果的利用：

最近爆​​发的冠状病毒病 2019 (COVID-19) 由指定为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的新型冠状病毒引起，于 2019 年底在中国武汉开始。 COVID-19 的临床特征包括呼吸道症状、发热、咳嗽、呼吸困难和肺炎。 根据世界卫生组织 (WHO) 的数据，2020 年 4 月 10 日 COVID-19 更新，全球确诊病例为 16,17,204 例，确诊死亡人数为 97,039 人，康复人数为 364,686 人。 孟加拉国确诊病例424例，确诊死亡27例，康复33人。

尚无药物或生物制品被证明可有效预防或治疗 COVID-19。 正在研究和开发许多抗病毒剂、免疫疗法和疫苗作为潜在疗法。 据 Live Science 此前报道，日本 Fujifilm Toyama Chemical 开发的一种药物在治疗至少轻度至中度 COVID-19 病例方面显示出可喜的成果。 这种名为 Favipiravir 或 Avigan 的抗病毒药物已在日本用于治疗流感，上个月，该药物被批准作为 COVID-19 感染的实验性治疗药物。 这种药物通过阻止某些病毒的复制起作用，似乎可以缩短病毒的持续时间并改善受试患者的肺部状况（如 X 光片所示）。在我们对法匹拉韦 (Favipira) 的研究中，如果我们愿意在有效性和安全性方面取得有希望的结果，然后它可以挽救成千上万孟加拉国人民的生命。 我们还可能将药物出口到全球各地，以抗击全球大流行的 COVID-19。

• 设施：Kurmitola 综合医院和科威特孟加拉国 Maitry 政府。 医院，两家医院都是孟加拉国政府。 获准进行 COVID-19 治疗的医院。 因此，几乎所有设施都将可用。
• 伦理意义：
• 将获得孟加拉国医学研究委员会和药物管理局 (DGDA) 的许可进行这项研究。
• 在研究的数据收集目标之前将被告知受访者。
• 将从研究的参与者那里获得知情的书面同意
• 数据收集过程中将严格保密
• 将确保随时终止研究的权利
• 任何不利或副作用将立即通过标准治疗程序进行管理，并停止测试药物