Undersøgelse af sikkerhed og effektivitet af Favipiravir (Favipira) til COVID-19-patienter på udvalgte hospitaler i Bangladesh

•Begrundelse: Coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) er defineret som sygdom forårsaget af en ny coronavirus nu kaldet alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2; tidligere kaldet 2019-nCoV), som først blev identificeret midt i et udbrud af tilfælde af luftvejssygdomme i Wuhan City, Hubei-provinsen, Kina. Det blev oprindeligt rapporteret til Verdenssundhedsorganisationen (WHO) den 31. december 2019. Den 30. januar 2020 erklærede WHO COVID-19-udbruddet for en global sundhedsnødsituation. Den 11. marts 2020 erklærede WHO COVID-19 for en global pandemi, den første sådan betegnelse siden den erklærede influenza A-virus subtype (H1N1) influenza for en pandemi i 2009. Ingen lægemidler eller biologiske lægemidler har vist sig at være effektive til forebyggelse eller behandling af COVID-19. Adskillige antivirale midler, immunterapier og vacciner er ved at blive undersøgt og udviklet som potentielle terapier Fujifilm Toyama Chemical har startet et fase III klinisk forsøg med sit antivirale influenzalægemiddel Avigan (favipiravir) til behandling af Covid-19 patienter i Japan. Avigan blokerer specifikt RNA-polymerase forbundet med influenzavirusreplikation. Mekanismen forventes at have en antiviral effekt på SARS-CoV-2, den nye coronavirus, der forårsager Covid-19. I Japan vil det nye fase III-forsøg vurdere Avigans sikkerhed og effekt som en potentiel Covid-19-behandling. Sidste måned sagde embedsmand Zhang Xinmin i Kinas Videnskabs- og Teknologiministerium, at favipiravir hjalp patienter med at komme sig i et 80-dages deltagerforsøg udført i Shenzhen by.

Ifølge undersøgelsens data var lægemidlet i stand til at forkorte restitutionstiden fra 11 dage til fire dage for milde og moderate tilfælde. Favipiravir sikrede kinesisk godkendelse til fremstilling af Zhejiang Hisun Pharmaceutical til behandling af voksne med ny eller tilbagevendende influenza. Den har også godkendelse i Kina som en undersøgelsesbehandling af Covid-19. Et lægemiddel udviklet af Fujifilm Toyama Chemical i Japan viser lovende resultater ved behandling af mindst milde til moderate tilfælde af COVID-19, rapporterede Live Science tidligere. Det antivirale lægemiddel, kaldet Favipiravir eller Avigan, er blevet brugt i Japan til behandling af influenza, og i sidste måned blev stoffet godkendt som en eksperimentel behandling for COVID-19-infektion. Lægemidlet, som virker ved at forhindre visse vira i at replikere, så ud til at forkorte varigheden af ​​virussen samt forbedre lungetilstande (som det ses på røntgenbilleder) hos testede patienter.

Nogle få undersøgelser er blevet publiceret i internationale tidsskrifter vedrørende virkningen og sikkerheden af ​​Favipiravir. Denne type undersøgelse af Favipiravir (Favipira) er dog endnu ikke blevet udført i vores land. Dette er begrundelsen for, at vi har designet dette kliniske forsøg i Bangladesh for at bekæmpe COVID-19, en global pandemi.

Mål:

•Generelle mål:

At evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Favipiravir (Favipira) til behandling af COVID-19 i en gruppe bangladeshiske patienter

Specifikke mål:

Primært slutpunkt:

•For at vurdere behandlingens effektivitet: Negativ for virus 4-10 dage efter påbegyndelse af behandlingen. Negative resultater for den virale tilstedeværelse bør dog være med et interval på mindst 24 timer.

• For at vurdere behandlingens effektivitet: Røntgenfund af forbedring af lungetilstanden på dag-4, dag-7 og dag-10 af behandlingen.

Sekundært slutpunkt:

• Klinisk restitutionshastighed ved 7-10 dages behandling og reduceret varighed af feber, hoste, lindringstid, ekstra iltbehandling eller ikke-invasiv mekanisk ventilationshastighed.
• At vurdere de negative virkninger af lægemidlet.
• ICU indlæggelsesprocent
• Dødeligheden

Hypotese

Favipiravir kan være et effektivt lægemiddel til behandling af COVID-19.

Metode:

Studiedesign: Dobbeltblind, placebokontrolleret randomiseret kontrolundersøgelse. Randomisering vil blive udført ved hjælp af computerstyret randomiseringstabel.

Studiested: Mahanagar General Hospital, Dhaka (Site-1), Mugda Medical College Hospital, Dhaka (Site-2), Kurmitola General Hospital, Dhaka (Site-3), Dhaka Medical College Hospital, Dhaka (Site-4)

Studietid: 2 måneder

Undersøgelsespopulation: Klinisk og laboratoriebekræftede patienter med COVID-19

Formler:

Variable notationer:

Α, sandsynligheden for type I fejl (signifikansniveau) er sandsynligheden for at forkaste den sande nulhypotese (0,05) Β, sandsynligheden for type II fejl (1 - testens potens) er sandsynligheden for ikke at forkaste den falske nul hypotese (0,80).

PA (andel af diskordante par af type A) blandt uenige par (1/4) PD (andel af uenige) par blandt alle par (0,25) Npar, påkrævet stikprøvestørrelsespar =25*2=50 Der anvendes et matchet-par-design , hvor patienter matches på alder og klinisk stadium af COVID-19, med en patient i et matchet par tildelt behandlingssag og den anden til behandlingskontrol. Det anslås, at patienter i et matchet par vil reagere på samme måde som behandlingerne i 85 % af matchede par. Hvor mange matchede par skal tilmeldes undersøgelsen for at have 90 % chance for at finde en signifikant forskel ved at bruge en tosidet test med type I fejl = 0,05? Så vi rekrutterer i alt 50 patienter

Randomisering vil blive udført ved hjælp af computerstyret randomiseringstabel Gruppe A Patient (25) = Favipiravir + Standardbehandling Gruppe B Patient (25) = Kun standardbehandling For bedre resultat kan stikprøvestørrelsen multipliceres på grundlag af tilgængeligheden af ​​COVID-19-patienter i undersøgelsen Hospital.

Diagnostiske kriterier

Alle patienter diagnosticeret som COVID-19 positive på baggrund af kliniske fund og laboratoriefund. Hvis respiratoriske prøver giver positive resultater efter RT-PCR-analyse i laboratoriet rettet mod konserverede virale gener, såsom E-genet og eller RNA-afhængigt RNA-polymerase (RdRp)-gen eller andre COVID-19-specifikke gener, vil det blive overvejet som bekræftet positivt tilfælde for COVID-19.

Dataindsamlingsprocedure:

Patient indlagt på isolationsafdeling med COVID-19 positiv vil blive brugt. Studiepopulationen igen vil blive bekræftet af laboratoriefund. Patienter vil blive udvalgt til undersøgelsen efter inklusions- og eksklusionskriterier. Der vil blive taget skriftligt samtykke fra patienten til behandling med Favipiravir. Efter dataindsamling vil data blive analyseret for resultat. Til sidst vil Resumé og konklusion blive offentliggjort.

Baggrund for dataindsamlere på de kliniske steder:

Data vil blive indsamlet af co-investigators af undersøgelsen, der er ansat som læger i Isolation ordet for COVID-19 positive patienter på de udpegede hospitaler. Co-investigators er bekendt med dataindsamlingsproceduren i henhold til kliniske forsøgsprotokol.

Forholdsregler og sikkerhed for dataindsamlere, herunder læger, laboratoriepersonale, sygeplejersker og medicinske teknologer:

Dataindsamlere bør udfylde dataindsamlingsark korrekt. Korrekt monitorering af patienten bør udføres omhyggeligt.

Dataindsamlere skal bære passende personlige værnemidler (PPE), herunder kjole, N95-maske, håndhandsker, hovedbeklædning og beskyttelsesbriller for at beskytte sig selv. Hvis enhver, der er involveret i undersøgelsen, bliver smittet, skal han/hun sendes til den udpegede isolationsenhed/karantæne for at mindske spredningen af ​​sygdommen og få behandling.

Behandling:

Favipiravir 200 mg (Favipira) tablet vil blive givet oralt. Dag 1: Tablet Favipiravir 1600 mg to gange dagligt. Dage 2-Dag 10: Tablet Favipiravir 600 mg to gange dagligt. Gruppe A-patient (25) = Favipiravir + Standardbehandling Gruppe B-patient (25) = Kun standardbehandling

Standardbehandling omfattede iltinhalation, oral eller intravenøs rehydrering, elektrolytkorrektion, febernedsættende, analgetika, antibiotika og antiemetika og den medicin, enhver patient får på grund af eventuelle samtidige sygdomme.

Håndtering af uønskede hændelser:

Det er blevet foreslået, at værtscellenzymer (cellulære kinaser) omdanner Favipiravir til Favipiravir-ribofuranosylphosphat, en form, der hæmmer viruspolymerase uden at påvirke værtscellulært RNA eller DNA-syntese. Forskningsdokumenter viser, at Favipiravir er et veltolereret lægemiddel med nogle bivirkninger som hovedpine, kvalme og overfølsomhed. Ved langvarig behandling kan det udvikle betændelse i lever og nyrer, abort, intrauterin fosterdød og medfødte anomalier hos nyfødt baby.

I betragtning af de langsigtede virkninger af Favipiravir, patienter med kronisk lever- og nyresygdom, tidligere allergiske reaktioner over for Favipiravir, Gravide eller ammende kvinder, Kvinder i den fødedygtige alder med positiv graviditetstest og anamnese med abort eller inden for 2 uger efter fødslen er blevet udelukket i undersøgelsesforslaget.

Håndtering af bivirkninger som hovedpine, kvalme og overfølsomhed vil modvirke på det tidlige stadie af debut, og al medicin og alle instrumenter vil blive holdt tilgængelige på afdelingen i nærheden af ​​patientens seng for hurtig behandling under behandling med Favipiravir.

Eventuelle bivirkninger eller bivirkninger vil blive behandlet øjeblikkeligt med standardbehandlingsprocedure med seponering af testlægemidlet. Forskningslæger under opsyn af kliniske forsøgsmonitorer vil overvåge klinisk alle vitale tegn sammen med uønskede symptomer (hvis nogen opstår) rutinemæssigt og være tilgængelige for at tage foranstaltninger mod enhver bivirkning eller negativ virkning. De vil registrere alle hændelser klinisk sammen med den rutinemæssige dataindsamling.

For enhver hændelse på grund af dårlig behandling med bivirkninger af Favipiravir, vil hele forskerholdet være ansvarligt.

Tidspunkt for rapportering af uønskede lægemidler:

Hvis der opstår en bivirkning i løbet af undersøgelsesperioden, skal den rapporteres inden for 24 timer efter hændelsen til Data Safety and Monitoring Board (DSMB) for at vurdere risikoen, og der bør træffes hurtige foranstaltninger.

Indsamling af laboratoriedata Blod- og luftvejsprøver vil blive indsamlet af uddannet medicinsk teknolog og transporteret straks til Institut for udvikling af Science and Health-initiativer (ideSHi) til analyse. Kølekæden vil blive vedligeholdt under prøvetransport. Blodprøveanalyse på laboratoriet vil blive udført af uddannede forskningsofficerer og stipendiater. På den anden side vil RT-PCR ved hjælp af respiratoriske prøver til viral detektion blive udført af ekspert molekylærbiolog.

Opfølgningssystem:

Baseline kliniske symptomer og laboratoriefund vil blive overvåget fra første dag, og opfølgning vil blive fortsat på dag-4, dag-7 og dag-10. Viral clearance vil blive kontrolleret ved RT-PCR på dag-4, dag-7 og dag-10. Røntgenfund vil blive overvåget fra dag-1 efterfulgt af dag-4, dag-7 og dag-10 for at se lungetilstanden. Eventuelle bivirkninger af lægemidler vil blive dokumenteret.

Statistisk analyse:

Alle data vil blive analyseret ved at bruge den statistiske pakke for samfundsvidenskab (SPSS) 22. Alle data vil blive leveret som middel ± standardafvigelse (SD). Chi-square test vil blive brugt til at sammenligne forskelle mellem frekvenserne. Serumcytokinniveauer vil blive analyseret ved hjælp af normalitetstesten. P-værdi < 0,05 vil blive betragtet som signifikant.

•Udnyttelse af resultater:

Et nyligt udbrud af coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) forårsaget af det nye coronavirus udpeget som alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) startede i Wuhan, Kina, i slutningen af ​​2019. De kliniske karakteristika ved COVID-19 omfatter luftvejssymptomer, feber, hoste, dyspnø og lungebetændelse. Ifølge verdenssundhedsorganisationen (WHO), COVID-19-opdateringer den 10. april 2020, var globalt bekræftede tilfælde 16.17.204, bekræftede dødsfald var 97.039, genoprettede 364.686 mennesker. I Bangladesh var de bekræftede tilfælde 424, bekræftede dødsfald var 27, genoprettede 33 mennesker.

Ingen lægemidler eller biologiske lægemidler har vist sig at være effektive til forebyggelse eller behandling af COVID-19. Talrige antivirale midler, immunterapier og vacciner bliver undersøgt og udviklet som potentielle terapier. Et lægemiddel udviklet af Fujifilm Toyama Chemical i Japan viser lovende resultater ved behandling af mindst milde til moderate tilfælde af COVID-19, rapporterede Live Science tidligere. Det antivirale lægemiddel, kaldet Favipiravir eller Avigan, er blevet brugt i Japan til behandling af influenza, og i sidste måned blev stoffet godkendt som en eksperimentel behandling for COVID-19-infektion. Lægemidlet, som virker ved at forhindre visse vira i at replikere, så ud til at forkorte varigheden af ​​virussen samt forbedre lungetilstande (som det ses på røntgenbilleder) hos testede patienter. I vores undersøgelse af Favipiravir (Favipira), hvis vi vil få lovende resultat med hensyn til effektivitet og sikkerhed, så redder det tusindvis af menneskers liv i Bangladesh. Vi kan også eksportere medicinen over hele kloden for at bekæmpe COVID-19, en global pandemi.

• Faciliteter: Kurmitola General Hospital og Kuwait Bangladesh Maitry Govt. Hospital, begge hospitaler er Bangladesh Govt. godkendt hospital til COVID-19 behandling. Så næsten alle faciliteter vil være tilgængelige.
• Etiske implikationer:
• Tilladelse vil blive taget fra Bangladesh Medical Research Council og The General Directorate of Drug Administration (DGDA) til at udføre denne undersøgelse.
• Inden dataindsamlingen vil formålet med undersøgelsen blive informeret til respondenten.
• Der vil blive indhentet informeret skriftligt samtykke fra deltagerne i undersøgelsen
• Privatlivets fred og fortrolighed vil strengt blive opretholdt under dataindsamlingen
• Retten til at afbryde undersøgelsen til enhver tid vil være sikret
• Eventuelle bivirkninger eller bivirkninger vil blive behandlet øjeblikkeligt med standardbehandlingsprocedure med seponering af testlægemidlet