Studie o bezpečnosti a účinnosti favipiraviru (Favipira) pro pacienty s COVID-19 ve vybraných bangladéšských nemocnicích

•Odůvodnění: Coronavirová nemoc 2019 (COVID-19) je definována jako nemoc způsobená novým koronavirem, nyní nazývaným koronavirus těžkého akutního respiračního syndromu 2 (SARS-CoV-2; dříve nazývaný 2019-nCoV), který byl poprvé identifikován během vypuknutí epidemie případy respiračních onemocnění ve městě Wuhan, provincie Hubei, Čína. Původně to bylo oznámeno Světové zdravotnické organizaci (WHO) 31. prosince 2019. Dne 30. ledna 2020 vyhlásila WHO vypuknutí COVID-19 za celosvětovou zdravotní nouzi. Dne 11. března 2020 WHO prohlásila COVID-19 za globální pandemii, což je první takové označení od vyhlášení chřipky podtypu viru chřipky A (H1N1) v roce 2009 za pandemii. U žádných léků ani biologických látek nebylo prokázáno, že jsou účinné v prevenci nebo léčbě COVID-19. Četné antivirové látky, imunoterapie a vakcíny jsou zkoumány a vyvíjeny jako potenciální terapie Společnost Fujifilm Toyama Chemical zahájila fázi III klinického hodnocení svého antivirového léku proti chřipce Avigan (favipiravir) pro léčbu pacientů s Covid-19 v Japonsku. Avigan specificky blokuje RNA polymerázu spojenou s replikací chřipkového viru. Očekává se, že mechanismus bude mít antivirový účinek na SARS-CoV-2, nový koronavirus, který způsobuje Covid-19. V Japonsku bude nová studie fáze III hodnotit bezpečnost a účinnost přípravku Avigan jako potenciální léčby Covid-19. Minulý měsíc úředník čínského ministerstva pro vědu a technologii Zhang Xinmin řekl, že favipiravir pomohl pacientům zotavit se v 80denním účastnickém testu prováděném ve městě Shenzhen.

Podle údajů studie byl lék schopen zkrátit dobu zotavení z 11 dnů na čtyři dny u mírných a středně těžkých případů. Favipiravir získal čínské schválení pro výrobu od Zhejiang Hisun Pharmaceutical k léčbě dospělých s novou nebo opakující se chřipkou. V Číně je také schválen jako výzkumná léčba Covid-19. Lék vyvinutý společností Fujifilm Toyama Chemical v Japonsku vykazuje slibné výsledky při léčbě alespoň mírných až středně závažných případů COVID-19, uvedla již dříve Live Science. Antivirový lék s názvem Favipiravir nebo Avigan se v Japonsku používá k léčbě chřipky a minulý měsíc byl tento lék schválen jako experimentální léčba infekce COVID-19. Zdá se, že lék, který působí tak, že zabraňuje replikaci určitých virů, zkracuje dobu trvání viru a také zlepšuje stav plic (jak je vidět na rentgenových snímcích) u testovaných pacientů.

V mezinárodních časopisech bylo publikováno několik studií týkajících se účinnosti a bezpečnosti Favipiraviru. Tento typ studie o Favipiraviru (Favipira) však u nás dosud neproběhl. To je důvod, proč jsme navrhli tuto klinickou studii v Bangladéši, abychom bojovali proti COVID-19, globální pandemii.

Cíle:

•Obecné cíle:

Vyhodnotit účinnost a bezpečnost přípravku Favipiravir (Favipira) pro léčbu COVID-19 u skupiny bangladéšských pacientů

Konkrétní cíle:

Primární koncový bod:

•Posouzení účinnosti léčby: Negativní na virus 4-10 dnů po zahájení léčby. Negativní výsledky na přítomnost viru by však měly být s odstupem alespoň 24 hodin.

• Pro posouzení účinnosti léčby: Rentgenové nálezy zlepšení stavu plic ve 4., 7. a 10. dni terapie.

Sekundární koncový bod:

• Míra klinického zotavení po 7-10 dnech léčby a snížené trvání horečky, kašle, doba úlevy, pomocná kyslíková terapie nebo rychlost neinvazivní mechanické ventilace.
• K posouzení nežádoucích účinků léku.
• Míra přijetí na JIP
• Úmrtnost

Hypotéza

Favipiravir může být účinným lékem pro léčbu COVID-19.

Metodologie:

Design studie: Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná randomizovaná kontrolní studie. Randomizace bude provedena pomocí počítačové randomizační tabulky.

Místo studia: Mahanagar General Hospital, Dháka (místo-1), Mugda Medical College Hospital, Dháka (místo-2), Kurmitola General Hospital, Dháka (místo-3), Dhaka Medical College Hospital, Dháka (místo-4)

Délka studia: 2 měsíce

Studijní populace: Klinicky a laboratorně potvrzení pacienti s COVID-19

Vzorce:

Zápisy proměnných:

Α, pravděpodobnost chyby typu I (úroveň významnosti) je pravděpodobnost zamítnutí pravdivé nulové hypotézy (0,05) Β, pravděpodobnost chyby typu II (1 - síla testu) je pravděpodobnost, že se nepodaří zamítnout nepravdivou nulovou hypotézu hypotéza (0,80).

PA (podíl diskordantních párů typu A) mezi diskordantními páry (1/4) PD (podíl diskordantních) párů mezi všemi páry (0,25) Npáry, požadovaná velikost vzorku pár =25*2=50 Je použit návrh párových párů , ve kterém jsou pacienti přiřazeni podle věku a klinického stadia COVID-19, přičemž jeden pacient ve shodném páru je přiřazen k léčebnému případu a druhý ke kontrole léčby. Odhaduje se, že pacienti ve spárovaném páru budou reagovat podobně na léčbu u 85 % spárovaných párů. Kolik shodných párů je třeba zapsat do studie, aby byla 90% šance na nalezení významného rozdílu pomocí oboustranného testu s chybou typu I = 0,05? Celkem tedy nabereme 50 pacientů

Randomizace bude provedena pomocí počítačové randomizační tabulky Skupina A Pacient (25) = Favipiravir + Standardní léčba Skupina B Pacient (25) = Pouze standardní léčba Pro lepší výsledek může být velikost vzorku znásobena na základě dostupnosti pacienta COVID-19 ve studii NEMOCNICE.

Diagnostická kritéria

Všichni pacienti diagnostikovaní jako COVID-19 pozitivní na základě klinických a laboratorních nálezů. Pokud vzorky z dýchacích cest poskytnou pozitivní výsledky po analýze RT-PCR v laboratoři zacílené na konzervovaný virový gen(y), jako je gen E nebo gen RNA polymerázy (RdRp) závislé na RNA nebo jiné geny specifické pro COVID-19, bude to zváženo jako potvrzený pozitivní případ COVID-19.

Postup sběru dat:

Bude využit pacient přijatý na Izolační oddělení s pozitivním COVID-19. Studijní populace bude opět potvrzena laboratorními nálezy. Pacienti budou vybráni do studie podle kritérií pro zařazení a vyloučení. Od pacienta bude odebrán písemný souhlas s léčbou přípravkem Favipiravir. Po sběru dat budou data analyzována na výsledek. Nakonec bude zveřejněno shrnutí a závěr.

Zázemí sběratelů dat na klinických pracovištích:

Údaje budou shromažďovány spoluřešiteli studie, kteří jsou zaměstnáni jako lékaři v izolačním slově pro pacienty pozitivní na COVID-19 v určených nemocnicích. Spoluřešitelé jsou obeznámeni s postupem sběru dat podle protokolu klinické studie.

Preventivní opatření a bezpečnost sběračů dat včetně lékařů, laboratorního personálu, sester a lékařských techniků:

Sběratelé dat by měli správně vyplnit list sběru dat. Je třeba pečlivě sledovat pacienta.

Sběratelé dat musí používat vhodné osobní ochranné prostředky (OOP), včetně pláště, masky N95, rukavic, pokrývek hlavy a brýlí, aby se chránili. V případě, že se kdokoli zapojený do studie nakazí, měl by být poslán do určené izolační jednotky/karantény, aby se zmírnilo šíření nemoci a dostalo se mu léčby.

Léčba:

Tableta Favipiravir 200 mg (Favipira) bude podávána perorálně. Den 1: Tableta favipiraviru 1600 mg dvakrát denně Dny 2-Dny 10: Tableta favipiraviru 600 mg dvakrát denně. Skupina A pacient (25) = favipiravir + standardní léčba Pacient skupiny B (25) = pouze standardní léčba

Standardní léčba zahrnovala inhalaci kyslíku, orální nebo intravenózní rehydrataci, korekci elektrolytů, antipyretika, analgetika, antibiotika a antiemetika a medikaci, kterou každý pacient užívá kvůli jakýmkoli doprovodným onemocněním.

Řízení nežádoucích účinků:

Bylo navrženo, že enzymy hostitelské buňky (buněčné kinázy) přeměňují favipiravir na favipiravir ribofuranosylfosfát, formu, která inhibuje virovou polymerázu, aniž by ovlivnila syntézu RNA nebo DNA hostitelské buňky. Výzkumné dokumenty naznačují, že Favipiravir je dobře tolerovaný lék s některými vedlejšími účinky, jako je bolest hlavy, nevolnost a přecitlivělost. Při dlouhodobé léčbě se může rozvinout zánět jater a ledvin, potrat, intrauterinní smrt plodu a vrozené anomálie novorozence.

S ohledem na dlouhodobé účinky Favipiraviru, pacientky s chronickým onemocněním jater a ledvin, předchozí anamnézou alergických reakcí na Favipiravir, těhotné nebo kojící ženy, ženy ve fertilním věku s pozitivním těhotenským testem a s anamnézou potratu nebo do 2 týdnů po porodu byly v návrhu studie vyloučeny.

Léčba nežádoucích účinků, jako je bolest hlavy, nevolnost a přecitlivělost, bude působit v časném stadiu jejich nástupu a všechny léky a nástroje budou k dispozici na oddělení v blízkosti lůžka pacienta pro rychlou léčbu během léčby přípravkem Favipiravir.

Jakýkoli nežádoucí nebo vedlejší účinek bude okamžitě zvládnut standardním léčebným postupem s vysazením testovaného léku. Výzkumní lékaři pod dohledem Monitorů klinických studií budou rutinně klinicky sledovat všechny vitální funkce spolu s nežádoucími příznaky (pokud se nějaké objeví) a budou k dispozici pro užívání. opatření proti jakémukoli vedlejšímu nebo nepříznivému účinku. Budou zaznamenávat všechny události klinicky spolu s rutinním sběrem dat.

Za jakýkoli výskyt způsobený špatným zacházením s vedlejšími účinky přípravku Favipiravir bude odpovědný celý výzkumný tým.

Doba hlášení nežádoucích účinků léku:

Pokud se během období studie objeví jakákoli nežádoucí reakce na lék, měla by být nahlášena do 24 hodin od události Radě pro bezpečnost a monitorování údajů (DSMB), aby bylo možné vyhodnotit riziko a měla by být přijata rychlá opatření.

Sběr laboratorních dat Vzorky krve a dýchacích cest budou shromažďovány vyškoleným lékařským technologem a okamžitě převezeny do Institutu pro rozvoj iniciativ pro vědu a zdraví (ideSHi) k analýze. Během přepravy vzorku bude zachován chladný řetěz. Analýzu krevních vzorků v laboratoři provedou vyškolení výzkumní pracovníci a kolegové. Na druhou stranu RT-PCR s použitím respiračních vzorků pro detekci virů bude provádět expert molekulární biolog.

Následný systém:

Základní klinické příznaky a laboratorní nálezy budou monitorovány od prvního dne a sledování bude pokračovat v den 4, den 7 a den 10. Virové clearance bude kontrolována RT-PCR v den 4, den 7 a den 10. Rentgenové nálezy budou monitorovány ode dne 1 následovaného dnem 4, dnem 7 a dnem 10, aby se zjistil stav plic. Jakékoli vedlejší účinky léků budou zdokumentovány.

Statistická analýza:

Všechna data budou analyzována pomocí statistického balíčku pro sociální vědy (SPSS) 22. Všechna data budou poskytnuta jako průměr ± standardní odchylka (SD). Chí-kvadrát test bude použit k porovnání rozdílů mezi frekvencemi. Hladiny cytokinů v séru budou analyzovány pomocí testu normality. Hodnota P < 0,05 bude považována za významnou.

•Využití výsledků:

Nedávné propuknutí koronavirové nemoci 2019 (COVID-19) způsobené novým koronavirem označeným jako koronavirus těžkého akutního respiračního syndromu 2 (SARS-CoV-2) začalo v čínském Wuhanu na konci roku 2019. Klinické charakteristiky COVID-19 zahrnují respirační příznaky, horečku, kašel, dušnost a zápal plic. Podle Světové zdravotnické organizace (WHO), aktualizace COVID-19 z 10. dubna 2020, celosvětově potvrzených případů bylo 16 17 204, potvrzených úmrtí 97 039, uzdravených 364 686 lidí. V Bangladéši bylo potvrzených případů 424, potvrzených úmrtí 27, zotavených 33 lidí.

U žádných léků ani biologických látek nebylo prokázáno, že jsou účinné v prevenci nebo léčbě COVID-19. Jako potenciální terapie jsou zkoumány a vyvíjeny četné antivirové látky, imunoterapie a vakcíny. Lék vyvinutý společností Fujifilm Toyama Chemical v Japonsku vykazuje slibné výsledky při léčbě alespoň mírných až středně závažných případů COVID-19, uvedla již dříve Live Science. Antivirový lék s názvem Favipiravir nebo Avigan se v Japonsku používá k léčbě chřipky a minulý měsíc byl tento lék schválen jako experimentální léčba infekce COVID-19. Zdá se, že lék, který působí tak, že zabraňuje replikaci určitých virů, zkracuje dobu trvání viru a také zlepšuje stav plic (jak je vidět na rentgenových snímcích) u testovaných pacientů. V naší studii o Favipiraviru (Favipira), pokud chceme získat slibný výsledek ohledně účinnosti a bezpečnosti, pak zachrání tisíce životů bangladéšských lidí. Můžeme také vyvážet lék po celém světě, abychom bojovali proti COVID-19, globální pandemii.

• Zařízení: Kurmitola General Hospital a Kuwait Bangladesh Maitry Govt. Nemocnice, obě nemocnice jsou bangladéšské vlády. schválená nemocnice pro léčbu COVID-19. K dispozici tedy budou téměř všechna zařízení.
• Etické důsledky:
• K provedení této studie bude získáno povolení od Bangladéšské rady pro lékařský výzkum a Generálního ředitelství pro správu léčiv (DGDA).
• Před sběrem dat bude respondent informován o cíli studie.
• Od účastníků studie bude získán informovaný písemný souhlas
• Během shromažďování údajů bude přísně zachováno soukromí a důvěrnost
• Bude zajištěno právo kdykoli ukončit studium
• Jakýkoli nežádoucí nebo vedlejší účinek bude okamžitě zvládnut standardním léčebným postupem s vysazením testovaného léku