Исследование безопасности и эффективности фавипиравира (Фавипира) у пациентов с COVID-19 в отдельных больницах Бангладеш

• Обоснование: Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) определяется как заболевание, вызванное новым коронавирусом, который теперь называется коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2; ранее назывался 2019-nCoV), который был впервые выявлен во время вспышки случаи респираторных заболеваний в городе Ухань, провинция Хубэй, Китай. Первоначально об этом сообщили во Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 31 декабря 2019 года. 30 января 2020 года ВОЗ объявила вспышку COVID-19 глобальной чрезвычайной ситуацией в области здравоохранения. 11 марта 2020 года ВОЗ объявила COVID-19 глобальной пандемией, что стало первым таким определением с момента объявления гриппа подтипа вируса гриппа А (H1N1) пандемией в 2009 году. Эффективность лекарств или биологических препаратов для профилактики или лечения COVID-19 не доказана. Многочисленные противовирусные препараты, иммунотерапия и вакцины исследуются и разрабатываются в качестве потенциальных методов лечения. Компания Fujifilm Toyama Chemical начала фазу III клинических испытаний своего противовирусного препарата против гриппа Avigan (фавипиравир) для лечения пациентов с Covid-19 в Японии. Avigan специфически блокирует РНК-полимеразу, связанную с репликацией вируса гриппа. Ожидается, что этот механизм окажет противовирусное действие на SARS-CoV-2, новый коронавирус, вызывающий Covid-19. В Японии новое исследование фазы III оценит безопасность и эффективность Avigan в качестве потенциального лечения Covid-19. В прошлом месяце официальный представитель министерства науки и технологий Китая Чжан Синьминь заявил, что фавипиравир помог пациентам выздороветь в ходе 80-дневного испытания с участием участников, проведенного в городе Шэньчжэнь.

Согласно данным исследования, препарат смог сократить время выздоровления с 11 дней до четырех дней в легких и среднетяжелых случаях. Фавипиравир получил разрешение Китая на производство компанией Zhejiang Hisun Pharmaceutical для лечения взрослых с новым или рецидивирующим гриппом. Он также одобрен в Китае в качестве экспериментального лечения Covid-19. Ранее Live Science сообщала, что препарат, разработанный Fujifilm Toyama Chemical в Японии, демонстрирует многообещающие результаты в лечении случаев COVID-19 как минимум легкой и средней степени тяжести. Противовирусный препарат под названием «Фавипиравир» или «Авиган» использовался в Японии для лечения гриппа, а в прошлом месяце препарат был одобрен в качестве экспериментального лечения инфекции COVID-19. Препарат, который предотвращает размножение определенных вирусов, по-видимому, сокращал продолжительность жизни вируса, а также улучшал состояние легких (как видно на рентгеновских снимках) у протестированных пациентов.

В международных журналах опубликовано несколько исследований эффективности и безопасности фавипиравира. Однако такого рода исследования фавипиравира (фавипира) еще не проводились в нашей стране. Именно поэтому мы разработали это клиническое испытание в Бангладеш для борьбы с глобальной пандемией COVID-19.

Цели:

• Общие цели:

Оценить эффективность и безопасность фавипиравира (Фавипира) для лечения COVID-19 в группе пациентов из Бангладеш.

Конкретные цели:

Первичная конечная точка:

•Для оценки эффективности лечения: отрицательный результат на вирус через 4-10 дней после начала терапии. Однако отрицательные результаты на наличие вируса должны быть с интервалом не менее 24 часов.

• Для оценки эффективности лечения: рентгенологические признаки улучшения состояния легких на 4-е, 7-е и 10-е сутки терапии.

Вторичная конечная точка:

• Скорость клинического выздоровления на 7-10 день терапии и снижение длительности лихорадки, кашля, времени купирования вспомогательной оксигенотерапии или скорости неинвазивной ИВЛ.
• Для оценки побочных эффектов препарата.
• Частота поступления в отделение интенсивной терапии
• Смертность

Гипотеза

Фавипиравир может быть эффективным препаратом для лечения COVID-19.

Методология:

Дизайн исследования: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное контролируемое исследование. Рандомизация будет осуществляться с помощью компьютеризированной таблицы рандомизации.

Место обучения: Больница общего профиля Маханагара, Дакка (Зона 1), Больница Медицинского колледжа Мугда, Дакка (Зона 2), Больница общего профиля Курмитола, Дакка (Зона 3), Больница Медицинского колледжа Дакки, Дакка (Зона 4)

Продолжительность обучения: 2 месяца

Исследуемая популяция: клинически и лабораторно подтвержденные пациенты с COVID-19.

Формулы:

Обозначения переменных:

А, вероятность ошибки I рода (уровень значимости) - это вероятность отклонения истинной нулевой гипотезы (0,05) Б, вероятность ошибки II рода (1 - мощность теста) - вероятность не отклонить ложную нулевую гипотезу гипотеза (0,80).

PA (доля несогласующихся пар типа А) среди несогласных пар (1/4) PD (доля несогласных) пар среди всех пар (0,25) N пар, требуемый объем выборки пар =25*2=50 Используется парный план , в котором пациенты сопоставимы по возрасту и клинической стадии COVID-19, при этом один пациент в подобранной паре назначен на лечение, а другой — на контроль лечения. Подсчитано, что пациенты в подобранной паре будут одинаково реагировать на лечение в 85% подобранных пар. Сколько совпадающих пар необходимо включить в исследование, чтобы с вероятностью 90 % обнаружить значимое различие с помощью двустороннего теста с ошибкой первого рода = 0,05? Итак, мы наберем в общей сложности 50 пациентов

Рандомизация будет проводиться с помощью компьютеризированной рандомизационной таблицы. Пациент группы A (25) = фавипиравир + стандартное лечение. Пациент группы B (25) = только стандартное лечение. Для лучшего результата размер выборки может быть умножен на основе наличия пациента с COVID-19 в исследовании больница.

Диагностические критерии

У всех пациентов диагностирован COVID-19 положительный на основании клинических и лабораторных данных. Если образцы из дыхательных путей дадут положительные результаты при анализе ОТ-ПЦР в лаборатории, нацеленном на консервативный вирусный ген (гены), такие как ген E и/или ген РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) или другие специфические гены COVID-19, это будет считаться как подтвержденный положительный случай на COVID-19.

Процедура сбора данных:

Будет использоваться пациент, поступивший в изолятор с положительным результатом на COVID-19. Исследуемая популяция снова будет подтверждена лабораторными данными. Пациенты будут отобраны для исследования в соответствии с критериями включения и исключения. У пациента будет получено письменное согласие на лечение фавипиравиром. После сбора данных данные будут проанализированы для получения результата. Наконец, резюме и заключение будут опубликованы.

История сборщиков данных в клинических центрах:

Данные будут собираться соисследователями исследования, которые работают врачами в разделе «Изоляция» для пациентов с положительным результатом на COVID-19 в назначенных больницах. Соисследователи знакомы с процедурой сбора данных в соответствии с протоколом клинического испытания.

Меры предосторожности и безопасность сборщиков данных, включая врачей, лабораторный персонал, медсестер и медицинских технологов:

Сборщики данных должны правильно заполнить лист сбора данных. Надлежащее наблюдение за пациентом должно быть тщательно сделано.

Сборщики данных должны носить соответствующие средства индивидуальной защиты (СИЗ), включая халат, маску N95, перчатки для рук, головные уборы и защитные очки, чтобы защитить себя. В случае, если кто-либо, участвующий в исследовании, заразится, его/ее следует направить в специально отведенное отделение изоляции/карантин, чтобы смягчить распространение болезни и получить лечение.

Уход:

Таблетки фавипиравира 200 мг (Фавипира) назначают перорально. День 1: таблетки фавипиравира 1600 мг два раза в день. Дни 2-10: таблетки фавипиравира 600 мг два раза в день. Пациент группы A (25) = фавипиравир + стандартное лечение Пациент группы B (25) = только стандартное лечение

Стандартное лечение включало ингаляцию кислорода, пероральную или внутривенную регидратацию, электролитную коррекцию, жаропонижающие, анальгетики, антибиотики и противорвотные препараты, а также лекарства, которые принимает любой пациент в связи с любыми сопутствующими заболеваниями.

Управление нежелательными явлениями:

Было высказано предположение, что ферменты клетки-хозяина (клеточные киназы) превращают фавипиравир в рибофуранозилфосфат фавипиравира, форму, которая ингибирует вирусную полимеразу, не влияя на синтез клеточной РНК или ДНК хозяина. Исследовательские документы показывают, что фавипиравир является хорошо переносимым препаратом с некоторыми побочными эффектами, такими как головная боль, тошнота и гиперчувствительность. При длительном лечении возможно развитие воспаления печени и почек, аборт, внутриутробная гибель плода, врожденные аномалии развития новорожденного.

С учетом отдаленных эффектов фавипиравира, пациенты с хроническими заболеваниями печени и почек, аллергические реакции на фавипиравир в анамнезе, беременные или кормящие женщины, женщины детородного возраста с положительным тестом на беременность и невынашиванием беременности в анамнезе или в течение 2 недель после родов были исключены из предложения по исследованию.

Лечение побочных эффектов, таких как головная боль, тошнота и гиперчувствительность, будет противодействовать на ранней стадии их появления, а все лекарства и инструменты будут находиться в палате рядом с кроватью пациента для оперативного лечения во время лечения фавипиравиром.

Любой неблагоприятный или побочный эффект будет устранен немедленно с помощью стандартной процедуры лечения с прекращением приема исследуемого препарата. Врачи-исследователи под наблюдением наблюдателей за клиническими испытаниями будут регулярно контролировать клинические показатели жизненно важных функций вместе с неблагоприятными симптомами (если таковые возникнут) и будут доступны для приема меры против любого побочного или неблагоприятного воздействия. Они будут регистрировать все события клинически наряду с обычным сбором данных.

За любое происшествие, связанное с неправильным обращением с побочными эффектами фавипиравира, ответственность будет нести вся исследовательская группа.

Время сообщения о побочных реакциях на лекарства:

Если в течение периода исследования возникает какая-либо побочная реакция на лекарство, о ней следует сообщить в течение 24 часов после события в Совет по безопасности и мониторингу данных (DSMB), чтобы оценить риск и принять быстрые меры.

Сбор лабораторных данных Образцы крови и дыхательных путей будут собираться обученным медицинским технологом и немедленно доставляться в Институт разработки инициатив в области науки и здравоохранения (ideSHi) для анализа. Цепь охлаждения будет поддерживаться во время транспортировки образца. Анализ образцов крови в лаборатории будет проводиться обученными научными сотрудниками и научными сотрудниками. С другой стороны, ОТ-ПЦР с использованием образцов из дыхательных путей для обнаружения вируса будет проводиться опытным молекулярным биологом.

Система сопровождения:

Исходные клинические симптомы и результаты лабораторных исследований будут контролироваться с первого дня, а последующее наблюдение будет продолжено в День-4, День-7 и День-10. Клиренс вируса будет проверен с помощью ОТ-ПЦР на 4-й, 7-й и 10-й день. Рентгеновские данные будут отслеживаться с 1-го дня, а затем 4-го, 7-го и 10-го дня, чтобы увидеть состояние легких. Любые побочные эффекты лекарств будут задокументированы.

Статистический анализ:

Все данные будут проанализированы с использованием статистического пакета для социальных наук (SPSS) 22. Все данные будут представлены как среднее ± стандартное отклонение (SD). Тест хи-квадрат будет использоваться для сравнения различий между частотами. Уровни цитокинов в сыворотке будут проанализированы с использованием теста на нормальность. Значение P <0,05 будет считаться значимым.

• Использование результатов:

Недавняя вспышка коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), вызванной новым коронавирусом, обозначенным как коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), началась в Ухане, Китай, в конце 2019 года. Клинические характеристики COVID-19 включают респираторные симптомы, лихорадку, кашель, одышку и пневмонию. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), обновленной информации о COVID-19 на 10 апреля 2020 года, во всем мире подтверждено 16 17 204 случая заболевания, подтверждено 97 039 смертей, выздоровело 364 686 человек. В Бангладеш подтверждено 424 случая заболевания, подтверждено летальных исходов 27, выздоровели 33 человека.

Эффективность лекарств или биологических препаратов для профилактики или лечения COVID-19 не доказана. Многочисленные противовирусные средства, иммунотерапия и вакцины исследуются и разрабатываются в качестве потенциальных методов лечения. Ранее Live Science сообщала, что препарат, разработанный Fujifilm Toyama Chemical в Японии, демонстрирует многообещающие результаты в лечении случаев COVID-19 как минимум легкой и средней степени тяжести. Противовирусный препарат под названием «Фавипиравир» или «Авиган» использовался в Японии для лечения гриппа, а в прошлом месяце препарат был одобрен в качестве экспериментального лечения инфекции COVID-19. Препарат, который предотвращает репликацию определенных вирусов, по-видимому, сокращает продолжительность вируса, а также улучшает состояние легких (что видно на рентгенограммах) у протестированных пациентов. В нашем исследовании фавипиравира (Фавипира), если мы получить многообещающий результат в отношении эффективности и безопасности, а затем спасти тысячи жизней жителей Бангладеш. Мы также можем экспортировать лекарства по всему миру для борьбы с глобальной пандемией COVID-19.

• Учреждения: больница общего профиля Курмитола и правительство Кувейта и Бангладеш. Больница, обе больницы принадлежат правительству Бангладеш. одобренная больница для лечения COVID-19. Таким образом, почти все объекты будут доступны.
• Этические последствия:
• Разрешение на проведение этого исследования будет получено от Совета медицинских исследований Бангладеш и Главного управления по лекарственным средствам (DGDA).
• Перед сбором данных цель исследования будет сообщена респонденту.
• От участников исследования будет получено информированное письменное согласие.
• Конфиденциальность и конфиденциальность будут строго соблюдаться во время сбора данных.
• Будет обеспечено право прекратить участие в исследовании в любое время.
• Любой неблагоприятный или побочный эффект будет немедленно устранен с помощью стандартной процедуры лечения с прекращением приема тестируемого препарата.