Estudio sobre seguridad y eficacia de Favipiravir (Favipira) para pacientes con COVID-19 en hospitales seleccionados de Bangladesh

• Justificación: la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) se define como una enfermedad causada por un nuevo coronavirus que ahora se llama síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2; antes llamado 2019-nCoV), que se identificó por primera vez en medio de un brote de casos de enfermedades respiratorias en la ciudad de Wuhan, provincia de Hubei, China. Se informó inicialmente a la Organización Mundial de la Salud (OMS) el 31 de diciembre de 2019. El 30 de enero de 2020, la OMS declaró el brote de COVID-19 una emergencia sanitaria mundial. El 11 de marzo de 2020, la OMS declaró a la COVID-19 como una pandemia mundial, su primera designación de este tipo desde que declaró la gripe del subtipo del virus de la influenza A (H1N1) como una pandemia en 2009. No se ha demostrado que ningún medicamento o producto biológico sea eficaz para la prevención o el tratamiento de la COVID-19. Se están investigando y desarrollando numerosos agentes antivirales, inmunoterapias y vacunas como terapias potenciales. Fujifilm Toyama Chemical ha iniciado un ensayo clínico de Fase III de su medicamento antiviral contra la influenza Avigan (favipiravir) para el tratamiento de pacientes con Covid-19 en Japón. Avigan bloquea específicamente la polimerasa de ARN asociada con la replicación viral de la influenza. Se espera que el mecanismo tenga un efecto antiviral sobre el SARS-CoV-2, el nuevo coronavirus que causa el Covid-19. En Japón, el nuevo ensayo de Fase III evaluará la seguridad y la eficacia de Avigan como posible tratamiento contra el covid-19. El mes pasado, el funcionario del Ministerio de Ciencia y Tecnología de China, Zhang Xinmin, dijo que el favipiravir ayudó a los pacientes a recuperarse en un ensayo de 80 días realizado en la ciudad de Shenzhen.

Según los datos del estudio, el medicamento pudo acortar el tiempo de recuperación de 11 días a cuatro días para casos leves y moderados. Favipiravir obtuvo la aprobación china para la fabricación por parte de Zhejiang Hisun Pharmaceutical para tratar adultos con influenza nueva o recurrente. También tiene aprobación en China como tratamiento de investigación para Covid-19. Un fármaco desarrollado por Fujifilm Toyama Chemical en Japón muestra resultados prometedores en el tratamiento de casos de COVID-19, al menos de leves a moderados, informó anteriormente Live Science. El medicamento antiviral, llamado Favipiravir o Avigan, se ha utilizado en Japón para tratar la influenza y, el mes pasado, se aprobó como tratamiento experimental para la infección por COVID-19. El medicamento, que actúa evitando que ciertos virus se reproduzcan, pareció acortar la duración del virus y mejorar las condiciones pulmonares (como se ve en las radiografías) en los pacientes examinados.

Se han publicado algunos estudios en revistas internacionales sobre la eficacia y seguridad de Favipiravir. Sin embargo, este tipo de estudio sobre Favipiravir (Favipira) aún no se ha realizado en nuestro país. Esta es la razón por la que hemos diseñado este ensayo clínico en Bangladesh para luchar contra la COVID-19, una pandemia mundial.

Objetivos:

•Objetivos generales:

Evaluar la eficacia y seguridad de Favipiravir (Favipira) para el tratamiento de COVID-19 en un grupo de pacientes de Bangladesh

Objetivos específicos:

Variable principal:

•Para evaluar la eficacia del tratamiento: Negativo para el virus a los 4-10 días del inicio de la terapia. Sin embargo, los resultados negativos para la presencia viral deben ser con un intervalo de al menos 24 horas.

• Para evaluar la eficacia del tratamiento: resultados de rayos X de mejora de la condición pulmonar en el día 4, el día 7 y el día 10 de la terapia.

Punto final secundario:

• Tasa de recuperación clínica a los 7-10 días de terapia y reducción de la duración de la fiebre, tos, tiempo de alivio de la oxigenoterapia auxiliar o tasa de ventilación mecánica no invasiva.
• Evaluar los efectos adversos del fármaco.
• Tasa de ingreso en la UCI
• Tasa de mortalidad

Hipótesis

Favipiravir podría ser un fármaco eficaz para el tratamiento de la COVID-19.

Metodología:

Diseño del estudio: Estudio de control aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. La aleatorización se realizará mediante una tabla de aleatorización informatizada.

Lugar de estudio: Mahanagar General Hospital, Dhaka (Sitio-1), Mugda Medical College Hospital, Dhaka (Sitio-2), Kurmitola General Hospital, Dhaka (Sitio-3), Dhaka Medical College Hospital, Dhaka (Sitio-4)

Duración del estudio: 2 meses

Población de estudio: pacientes clínicamente y confirmados por laboratorio con COVID-19

Fórmulas:

Notaciones variables:

Α, la probabilidad de error tipo I (nivel de significación) es la probabilidad de rechazar la hipótesis nula verdadera (0,05) Β, la probabilidad de error tipo II (1 - potencia de la prueba) es la probabilidad de no rechazar la hipótesis nula falsa hipótesis (0,80).

PA (proporción de pares discordantes de tipo A) entre pares discordantes (1/4) PD (proporción de pares discordantes) entre todos los pares (0,25) Npares, tamaño de muestra requerido par =25*2=50 Se utiliza un diseño de pares emparejados , en el que los pacientes se emparejan por edad y estadio clínico de COVID-19, con un paciente en un par emparejado asignado al caso de tratamiento y el otro al control de tratamiento. Se estima que los pacientes de un par emparejado responderán de manera similar a los tratamientos en el 85 % de los pares emparejados. ¿Cuántos pares emparejados deben inscribirse en el estudio para tener un 90 % de posibilidades de encontrar una diferencia significativa usando una prueba bilateral con error tipo I = 0,05? Entonces, reclutaremos un total de 50 pacientes.

La aleatorización se realizará mediante una tabla de aleatorización computarizada Paciente del grupo A (25) = Favipiravir + tratamiento estándar Paciente del grupo B (25) = solo tratamiento estándar Para obtener mejores resultados, el tamaño de la muestra se puede multiplicar en función de la disponibilidad de pacientes con COVID-19 en el estudio hospital.

Criterios de diagnóstico

Todos los pacientes diagnosticados como COVID-19 positivos sobre la base de los hallazgos clínicos y de laboratorio. Si las muestras respiratorias dan resultados positivos en el análisis de RT-PCR en el laboratorio dirigido a genes virales conservados, como el gen E o el gen de la polimerasa de ARN dependiente de ARN (RdRp) u otros genes específicos de COVID-19, se considerará como caso positivo confirmado para COVID-19.

Procedimiento de recopilación de datos:

Se utilizará paciente ingresado en sala de Aislamiento con COVID-19 positivo. La población de estudio nuevamente será confirmada por los hallazgos de laboratorio. Los pacientes serán seleccionados para el estudio siguiendo criterios de inclusión y exclusión. Se tomará el consentimiento por escrito del paciente para el tratamiento con Favipiravir. Después de la recopilación de datos, los datos se analizarán para obtener resultados. Finalmente, se publicará el Resumen y la conclusión.

Antecedentes de los recolectores de datos en los sitios clínicos:

Los co-investigadores del estudio que trabajan como médicos en el mundo de aislamiento para pacientes positivos de COVID-19 en los hospitales designados recopilarán los datos. Los coinvestigadores están familiarizados con el procedimiento de recopilación de datos según el protocolo del ensayo clínico.

Precaución y seguridad de los recopiladores de datos, incluidos médicos, personal de laboratorio, enfermeras y tecnólogos médicos:

Los recopiladores de datos deben llenar la hoja de recopilación de datos correctamente. Se debe realizar un seguimiento adecuado del paciente.

Los recolectores de datos deben usar el equipo de protección personal (EPP) adecuado, que incluye bata, máscara N95, guantes para las manos, cobertores para la cabeza y gafas protectoras para protegerse. En caso de que cualquier persona involucrada en el estudio se infecte, debe ser enviada a la unidad de aislamiento/cuarentena designada para mitigar la propagación de la enfermedad y recibir tratamiento.

Tratamiento:

La tableta de Favipiravir de 200 mg (Favipira) se administrará por vía oral. Día 1: Tableta Favipiravir 1600 mg dos veces al día Días 2-Días 10: Tableta Favipiravir 600 mg dos veces al día. Paciente Grupo A (25) = Favipiravir + Tratamiento Estándar Paciente Grupo B (25) = Solo Tratamiento Estándar

El tratamiento estándar incluía la inhalación de oxígeno, la rehidratación oral o intravenosa, la corrección de electrolitos, los antipiréticos, los analgésicos, los antibióticos y los fármacos antieméticos y la medicación que toma cualquier paciente por cualquier enfermedad concomitante.

Manejo de eventos adversos:

Se ha sugerido que las enzimas de la célula huésped (cinasas celulares) convierten el Favipiravir en fosfato de ribofuranosilo de Favipiravir, una forma que inhibe la polimerasa del virus sin afectar la síntesis de ADN o ARN celular del huésped. Los documentos de investigación indican que Favipiravir es un fármaco bien tolerado con algunos efectos secundarios como dolor de cabeza, náuseas e hipersensibilidad. En tratamientos prolongados puede desarrollar inflamación del hígado y riñón, aborto, muerte fetal intrauterina y anomalías congénitas del recién nacido.

Teniendo en cuenta los efectos a largo plazo de Favipiravir, pacientes con enfermedades hepáticas y renales crónicas, antecedentes de reacciones alérgicas a Favipiravir, mujeres embarazadas o lactantes, mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva y antecedentes de aborto espontáneo, o dentro de las 2 semanas posteriores al parto han sido excluidos en la propuesta de estudio.

El manejo de efectos secundarios como dolor de cabeza, náuseas e hipersensibilidad se contrarrestará en la etapa temprana de aparición y todos los medicamentos e instrumentos se mantendrán disponibles en la sala cerca de la cama del paciente para un manejo rápido durante el tratamiento con Favipiravir.

Cualquier efecto adverso o secundario se manejará de inmediato con el procedimiento de tratamiento estándar con la interrupción del fármaco de prueba. Los médicos de investigación bajo la supervisión de los monitores de ensayos clínicos controlarán clínicamente todos los signos vitales junto con los síntomas adversos (si se presentan) de forma rutinaria y estarán disponibles para tomar medidas contra cualquier efecto secundario o adverso. Registrarán todos los eventos clínicamente junto con la recopilación de datos de rutina.

Ante cualquier ocurrencia por mal manejo de los efectos secundarios de Favipiravir, todo el equipo de investigación será responsable.

Tiempo de notificación de reacciones adversas a medicamentos:

Si ocurre alguna reacción adversa al medicamento durante el período de estudio, debe informarse dentro de las 24 horas posteriores al evento a la Junta de Monitoreo y Seguridad de Datos (DSMB) para evaluar el riesgo y se deben tomar medidas rápidas.

Recolección de datos de laboratorio Las muestras de sangre y respiratorias serán recolectadas por tecnólogos médicos capacitados y transportadas inmediatamente al Instituto para el Desarrollo de Iniciativas de Ciencia y Salud (ideSHi) para su análisis. La cadena de frío se mantendrá durante el transporte de la muestra. El análisis de muestras de sangre en el laboratorio será realizado por investigadores y becarios capacitados. Por otro lado, la RT-PCR utilizando muestras respiratorias para la detección viral será realizada por un biólogo molecular experto.

Sistema de seguimiento:

Los síntomas clínicos iniciales y los hallazgos de laboratorio se monitorearán desde el primer día y el seguimiento continuará en el día 4, el día 7 y el día 10. La eliminación viral se verificará mediante RT-PCR en el día 4, el día 7 y el día 10. Los hallazgos de rayos X se monitorearán desde el Día 1, seguido del Día 4, el Día 7 y el Día 10 para ver la condición pulmonar. Cualquier efecto secundario de las drogas será documentado.

Análisis estadístico:

Todos los datos se analizarán utilizando el paquete estadístico para ciencias sociales (SPSS) 22. Todos los datos se proporcionarán como media ± desviación estándar (DE). Se utilizará la prueba de chi-cuadrado para comparar las diferencias entre las frecuencias. Los niveles de citocinas séricas se analizarán mediante la prueba de normalidad. Se considerará significativo un valor de p < 0,05.

•Utilización de Resultados:

Un brote reciente de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causado por el nuevo coronavirus designado como síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) comenzó en Wuhan, China, a fines de 2019. Las características clínicas de la COVID-19 incluyen síntomas respiratorios, fiebre, tos, disnea y neumonía. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), las actualizaciones de COVID-19 del 10 de abril de 2020, los casos confirmados a nivel mundial fueron 16,17,204, las muertes confirmadas fueron 97,039, las personas recuperadas 364686. En Bangladesh los casos confirmados fueron 424, las muertes confirmadas fueron 27, se recuperaron 33 pueblos.

No se ha demostrado que ningún medicamento o producto biológico sea eficaz para la prevención o el tratamiento de la COVID-19. Se están investigando y desarrollando numerosos agentes antivirales, inmunoterapias y vacunas como terapias potenciales. Un fármaco desarrollado por Fujifilm Toyama Chemical en Japón muestra resultados prometedores en el tratamiento de casos de COVID-19, al menos de leves a moderados, informó anteriormente Live Science. El medicamento antiviral, llamado Favipiravir o Avigan, se ha utilizado en Japón para tratar la influenza y, el mes pasado, se aprobó como tratamiento experimental para la infección por COVID-19. El medicamento, que actúa evitando que ciertos virus se reproduzcan, pareció acortar la duración del virus y mejorar las condiciones pulmonares (como se ve en las radiografías) en pacientes examinados. En nuestro estudio sobre Favipiravir (Favipira), si vamos a obtiene resultados prometedores con respecto a la eficacia y la seguridad, luego salva la vida de miles de personas de Bangladesh. También podemos exportar el medicamento a todo el mundo para luchar contra el COVID-19, una pandemia mundial.

• Instalaciones: Hospital General de Kurmitola y Gobierno de Kuwait Bangladesh Maitry. Hospital, ambos hospitales son del gobierno de Bangladesh. hospital aprobado para el tratamiento de COVID-19. Así, casi todas las instalaciones estarán disponibles.
• Implicaciones éticas:
• Se pedirá permiso al Consejo de Investigación Médica de Bangladesh y a la Dirección General de Administración de Medicamentos (DGDA) para realizar este estudio.
• Antes de la recogida de datos se informará al encuestado el objetivo del estudio.
• Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de los participantes del estudio.
• La privacidad y confidencialidad se mantendrán estrictamente durante la recopilación de datos.
• Se garantizará el derecho a abandonar el estudio en cualquier momento.
• Cualquier efecto adverso o secundario se manejará de inmediato con el procedimiento de tratamiento estándar con la interrupción del fármaco de prueba.