Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid van Favipiravir (Favipira) voor COVID-19-patiënt in geselecteerde ziekenhuizen van Bangladesh

•Rationale: Coronavirusziekte 2019 (COVID-19) wordt gedefinieerd als ziekte veroorzaakt door een nieuw coronavirus dat nu ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2; voorheen 2019-nCoV) werd genoemd, dat voor het eerst werd geïdentificeerd tijdens een uitbraak van gevallen van luchtwegaandoeningen in de stad Wuhan, provincie Hubei, China. Het werd voor het eerst gemeld aan de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) op 31 december 2019. Op 30 januari 2020 heeft de WHO de uitbraak van COVID-19 uitgeroepen tot een wereldwijde noodsituatie op gezondheidsgebied. Op 11 maart 2020 verklaarde de WHO COVID-19 tot een wereldwijde pandemie, de eerste aanwijzing sinds de uitroeping van influenza A-virussubtype (H1N1) tot pandemie in 2009. Van geen enkele medicatie of biologische geneesmiddelen is bewezen dat ze effectief zijn voor de preventie of behandeling van COVID-19. Talrijke antivirale middelen, immunotherapieën en vaccins worden onderzocht en ontwikkeld als potentiële therapieën. Fujifilm Toyama Chemical is begonnen met een fase III klinische studie van zijn antivirale griepmedicijn Avigan (favipiravir) voor de behandeling van Covid-19-patiënten in Japan. Avigan blokkeert specifiek RNA-polymerase geassocieerd met influenzavirale replicatie. Het mechanisme zal naar verwachting een antiviraal effect hebben op SARS-CoV-2, het nieuwe coronavirus dat Covid-19 veroorzaakt. In Japan zal de nieuwe fase III-studie de veiligheid en werkzaamheid van Avigan als mogelijke behandeling met Covid-19 beoordelen. Vorige maand zei Zhang Xinmin, ambtenaar van het Chinese Ministerie van Wetenschap en Technologie, dat favipiravir patiënten hielp herstellen in een 80 dagen durende proef in de stad Shenzhen.

Volgens de onderzoeksgegevens kon het medicijn de hersteltijd verkorten van 11 dagen tot vier dagen voor milde en matige gevallen. Favipiravir kreeg Chinese goedkeuring voor productie door Zhejiang Hisun Pharmaceutical voor de behandeling van volwassenen met nieuwe of terugkerende griep. Het heeft ook goedkeuring in China als onderzoeksbehandeling voor Covid-19. Een medicijn ontwikkeld door Fujifilm Toyama Chemical in Japan laat veelbelovende resultaten zien bij de behandeling van ten minste milde tot matige gevallen van COVID-19, meldde WordsSideKick.com eerder. Het antivirale middel, Favipiravir of Avigan genaamd, is in Japan gebruikt om griep te behandelen en vorige maand werd het medicijn goedgekeurd als een experimentele behandeling voor COVID-19-infectie. Het medicijn, dat werkt door te voorkomen dat bepaalde virussen zich vermenigvuldigen, leek de duur van het virus te verkorten en de longaandoeningen te verbeteren (zoals te zien op röntgenfoto's) bij geteste patiënten.

Er zijn enkele studies gepubliceerd in internationale tijdschriften over de werkzaamheid en veiligheid van Favipiravir. Dit soort onderzoek naar Favipiravir (Favipira) is echter nog niet gedaan in ons land. Dit is de grondgedachte waarom we deze klinische proef in Bangladesh hebben opgezet om COVID-19, een wereldwijde pandemie, te bestrijden.

Doelstellingen:

•Algemene doelstellingen:

Om de werkzaamheid en veiligheid van Favipiravir (Favipira) voor de behandeling van COVID-19 bij een groep Bengaalse patiënten te evalueren

Specifieke doelen:

Primair eindpunt:

• Om de werkzaamheid van de behandeling te beoordelen: Negatief voor het virus 4-10 dagen na aanvang van de therapie. Negatieve resultaten voor de aanwezigheid van virussen moeten echter met een interval van ten minste 24 uur zijn.

• Om de werkzaamheid van de behandeling te beoordelen: röntgenfoto's van verbetering van de longconditie op dag 4, dag 7 en dag 10 van de therapie.

Secundair eindpunt:

• Klinisch herstelpercentage na 7-10 dagen therapie en verminderde duur van koorts, hoest, verlichtingstijd aanvullende zuurstoftherapie of niet-invasieve mechanische ventilatiesnelheid.
• Om de nadelige effecten van medicijnen te beoordelen.
• ICU-opnamepercentage
• Sterftecijfer

Hypothese

Favipiravir zou een effectief medicijn kunnen zijn voor de behandeling van COVID-19.

Methodologie:

Studieopzet: dubbelblinde, placebogecontroleerde gerandomiseerde controlestudie. Randomisatie zal worden gedaan door middel van een geautomatiseerde randomisatietabel.

Plaats van studie: Mahanagar General Hospital, Dhaka (Site-1), Mugda Medical College Hospital, Dhaka (Site-2), Kurmitola General Hospital, Dhaka (Site-3), Dhaka Medical College Hospital, Dhaka (Site-4)

Duur van de studie: 2 maanden

Studiepopulatie: Klinisch en laboratoriumbevestigde patiënten met COVID-19

formules:

Variabele notaties:

Α, de kans op type I-fout (significantieniveau) is de kans op het verwerpen van de ware nulhypothese (0,05) Β, de kans op type II-fout (1 - power van de test) is de kans op het niet verwerpen van de valse nulhypothese hypothese (0,80).

PA (aandeel van dissonante paren van type A) onder dissonante paren (1/4) PD (aandeel van dissonante) paren onder alle paren (0,25) Npairs, vereiste steekproefomvang pair =25*2=50 Er wordt een matched-pair design gebruikt , waarin patiënten worden gematcht op leeftijd en klinisch stadium van COVID-19, waarbij één patiënt in een gematcht paar wordt toegewezen aan de behandelingscasus en de andere aan de behandelingscontrole. Geschat wordt dat patiënten in een gematcht paar op dezelfde manier zullen reageren op de behandelingen in 85% van de gematchte paren. Hoeveel gematchte paren moeten in het onderzoek worden opgenomen om 90% kans te hebben op het vinden van een significant verschil met behulp van een tweezijdige test met type I-fout = 0,05? We zullen dus in totaal 50 patiënten rekruteren

Randomisatie vindt plaats door middel van een geautomatiseerde randomisatietabel Groep A Patiënt (25) = Favipiravir + standaardbehandeling Groep B Patiënt (25) = Alleen standaardbehandeling Voor een beter resultaat kan de steekproefomvang worden vermenigvuldigd op basis van beschikbaarheid van COVID-19-patiënt in het onderzoek ziekenhuis.

Diagnostische criteria

Alle patiënten gediagnosticeerd als COVID-19-positief op basis van klinische en laboratoriumbevindingen. Als de respiratoire monsters positieve resultaten geven na RT-PCR-analyse in het laboratorium gericht op geconserveerde virale genen, zoals het E-gen en/of het RNA-afhankelijke RNA-polymerase (RdRp)-gen of andere COVID-19-specifieke genen, zal dit worden overwogen als bevestigd positief geval voor COVID-19.

Gegevensverzamelingsprocedure:

Patiënt opgenomen op isolatieafdeling met COVID-19-positief zal worden gebruikt. De studiepopulatie zal opnieuw worden bevestigd door laboratoriumbevindingen. Patiënten zullen worden geselecteerd voor de studie volgens inclusie- en exclusiecriteria. Er zal schriftelijke toestemming van de patiënt worden gevraagd voor behandeling met Favipiravir. Na het verzamelen van gegevens worden de gegevens geanalyseerd op resultaat. Ten slotte zullen samenvatting en conclusie worden gepubliceerd.

Achtergrond van gegevensverzamelaars op de klinische locaties:

Gegevens zullen worden verzameld door mede-onderzoekers van de studie die werkzaam zijn als artsen in het Isolatiewoord voor COVID-19-positieve patiënten in de aangewezen ziekenhuizen. Mede-onderzoekers zijn bekend met de procedure voor het verzamelen van gegevens volgens het protocol van de klinische proef.

Voorzorg en veiligheid van de gegevensverzamelaars, waaronder artsen, laboratoriumpersoneel, verpleegkundigen en medisch technologen:

Gegevensverzamelaars moeten het gegevensverzamelingsblad correct invullen. Een goede monitoring van de patiënt moet zorgvuldig worden uitgevoerd.

Gegevensverzamelaars moeten geschikte persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) dragen, waaronder een jas, een N95-masker, handschoenen, hoofdbedekking en een veiligheidsbril om zichzelf te beschermen. Als iemand die bij het onderzoek betrokken is besmet raakt, moet hij/zij naar de aangewezen isolatie-eenheid/quarantaine worden gestuurd om de verspreiding van de ziekte tegen te gaan en behandeling te krijgen.

Behandeling:

Favipiravir 200 mg (Favipira) tablet wordt oraal toegediend. Dag 1: Tablet Favipiravir 1600 mg tweemaal daags Dag 2-Dag 10: Tablet Favipiravir 600 mg tweemaal daags. Groep A-patiënt (25) = favipiravir + standaardbehandeling Groep B-patiënt (25) = alleen standaardbehandeling

De standaardbehandeling omvatte zuurstofinhalatie, orale of intraveneuze rehydratatie, elektrolytcorrectie, antipyretica, analgetica, antibiotica en anti-emetica en de medicatie die elke patiënt gebruikt vanwege eventuele bijkomende ziekten.

Beheer van bijwerkingen:

Er is gesuggereerd dat gastheercelenzymen (cellulaire kinasen) favipiravir omzetten in favipiravir ribofuranosylfosfaat, een vorm die viruspolymerase remt zonder de cellulaire RNA- of DNA-synthese van de gastheer te beïnvloeden. Onderzoeksdocumenten geven aan dat Favipiravir een goed verdragen medicijn is met enkele bijwerkingen zoals hoofdpijn, misselijkheid en overgevoeligheid. Bij langdurige behandeling kan het ontsteking van lever en nieren, abortus, intra-uteriene foetale dood en aangeboren afwijkingen van pasgeboren baby's ontwikkelen.

Gezien de langetermijneffecten van favipiravir, patiënten met chronische lever- en nierziekte, voorgeschiedenis van allergische reacties op favipiravir, zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een positieve zwangerschapstest en een voorgeschiedenis van een miskraam, of binnen 2 weken na de bevalling zijn uitgesloten in het studievoorstel.

Behandeling van bijwerkingen zoals hoofdpijn, misselijkheid en overgevoeligheid zal in een vroeg stadium worden tegengegaan en alle medicijnen en instrumenten zullen beschikbaar worden gehouden op de afdeling nabij het patiëntenbed voor een snelle behandeling tijdens de behandeling met Favipiravir.

Elke bijwerking of bijwerking zal onmiddellijk worden behandeld met de standaardbehandelingsprocedure met stopzetting van het testgeneesmiddel. Onderzoeksartsen onder toezicht van Clinical Trial Monitors zullen routinematig alle vitale functies samen met ongunstige symptomen (indien aanwezig) klinisch controleren en beschikbaar zijn voor gebruik maatregelen tegen elke bijwerking of nadelig effect. Ze zullen alle gebeurtenissen klinisch registreren, samen met de routinematige gegevensverzameling.

Voor elk voorval als gevolg van wanbeheer met de bijwerkingen van Favipiravir, zal het hele onderzoeksteam verantwoordelijk zijn.

Bijwerkingen Rapportagetijd:

Als er tijdens de studieperiode een bijwerking optreedt, moet deze binnen 24 uur na het voorval worden gemeld aan de Data Safety and Monitoring Board (DSMB) om het risico te beoordelen en snel actie te ondernemen.

Verzameling van laboratoriumgegevens Bloed- en ademhalingsmonsters zullen worden verzameld door een opgeleide medische technoloog en onmiddellijk worden vervoerd naar het Institute for Development Science and Health Initiatives (ideSHi) voor analyse. Tijdens het monstertransport wordt de koelketen behouden. De analyse van bloedmonsters in het laboratorium wordt uitgevoerd door getrainde onderzoeksmedewerkers en fellows. Aan de andere kant zal RT-PCR met behulp van ademhalingsmonsters voor virale detectie worden uitgevoerd door een deskundige moleculair bioloog.

Opvolgsysteem:

Klinische basislijnsymptomen en laboratoriumbevindingen zullen vanaf de eerste dag worden gecontroleerd en de follow-up zal worden voortgezet op dag 4, dag 7 en dag 10. Virale klaring zal worden gecontroleerd door middel van RT-PCR op dag 4, dag 7 en dag 10. Röntgenbevindingen worden gevolgd vanaf dag 1, gevolgd door dag 4, dag 7 en dag 10 om de longaandoening te bekijken. Eventuele bijwerkingen van medicijnen worden gedocumenteerd.

Statistische analyse:

Alle gegevens worden geanalyseerd met behulp van het statistisch pakket voor sociale wetenschappen (SPSS) 22. Alle gegevens worden verstrekt als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD). Chi-kwadraattest zal worden gebruikt om verschillen tussen de frequenties te vergelijken. Serumcytokineniveaus zullen worden geanalyseerd met behulp van de normaliteitstest. P-waarde < 0,05 wordt als significant beschouwd.

•Gebruik van resultaten:

Een recente uitbraak van coronavirusziekte 2019 (COVID-19), veroorzaakt door het nieuwe coronavirus dat wordt aangeduid als ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), begon eind 2019 in Wuhan, China. De klinische kenmerken van COVID-19 omvatten ademhalingssymptomen, koorts, hoesten, kortademigheid en longontsteking. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), COVID-19-updates op 10 april 2020, waren er wereldwijd 16.17.204 bevestigde gevallen, 97.039 bevestigde sterfgevallen en herstelden 364.686 mensen. In Bangladesh waren er 424 bevestigde gevallen, 27 bevestigde doden en 33 mensen hersteld.

Van geen enkele medicatie of biologische geneesmiddelen is bewezen dat ze effectief zijn voor de preventie of behandeling van COVID-19. Talrijke antivirale middelen, immunotherapieën en vaccins worden onderzocht en ontwikkeld als mogelijke therapieën. Een medicijn ontwikkeld door Fujifilm Toyama Chemical in Japan laat veelbelovende resultaten zien bij de behandeling van ten minste milde tot matige gevallen van COVID-19, meldde WordsSideKick.com eerder. Het antivirale middel, Favipiravir of Avigan genaamd, is in Japan gebruikt om griep te behandelen en vorige maand werd het medicijn goedgekeurd als een experimentele behandeling voor COVID-19-infectie. Het medicijn, dat werkt door te voorkomen dat bepaalde virussen zich vermenigvuldigen, leek de duur van het virus te verkorten en de longaandoeningen te verbeteren (zoals te zien op röntgenfoto's) bij geteste patiënten. In ons onderzoek naar Favipiravir (Favipira), als we willen krijg veelbelovende resultaten met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid, dan redt het duizenden levens van Bengaalse mensen. We kunnen het medicijn ook over de hele wereld exporteren om COVID-19, een wereldwijde pandemie, te bestrijden.

• Faciliteiten: Kurmitola General Hospital en Kuwait Bangladesh Maitry Govt. Ziekenhuis, beide ziekenhuizen zijn Bangladesh Govt. erkend ziekenhuis voor COVID-19-behandeling. Vrijwel alle voorzieningen zullen dus aanwezig zijn.
• Ethische implicaties:
• Er zal toestemming worden gevraagd van de Bangladesh Medical Research Council en het directoraat-generaal Drug Administration (DGDA) voor het uitvoeren van deze studie.
• Voordat de gegevens worden verzameld, wordt het doel van het onderzoek aan de respondent meegedeeld.
• Geïnformeerde schriftelijke toestemming zal worden verkregen van de deelnemers aan het onderzoek
• De privacy en vertrouwelijkheid zullen strikt worden gehandhaafd tijdens het verzamelen van gegevens
• Het recht om op elk moment te stoppen met het onderzoek wordt gegarandeerd
• Elke nadelige of bijwerking zal onmiddellijk worden behandeld met de standaardbehandelingsprocedure met stopzetting van het testgeneesmiddel