Badanie dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności favipirawiru (Favipira) u pacjenta z COVID-19 w wybranych szpitalach Bangladeszu

•Uzasadnienie: Choroba wywołana przez koronawirusa 2019 (COVID-19) jest zdefiniowana jako choroba wywołana przez nowego koronawirusa, obecnie zwanego koronawirusem zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2; wcześniej nazywany 2019-nCoV), który został po raz pierwszy zidentyfikowany podczas wybuchu epidemii przypadków chorób układu oddechowego w mieście Wuhan w prowincji Hubei w Chinach. Został on początkowo zgłoszony do Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 31 grudnia 2019 r. 30 stycznia 2020 roku WHO ogłosiła wybuch COVID-19 jako globalny stan zagrożenia zdrowia. W dniu 11 marca 2020 r. WHO ogłosiła COVID-19 globalną pandemią, co było pierwszym takim określeniem od czasu ogłoszenia pandemii podtypu wirusa grypy A (H1N1) w 2009 r. Żadne leki ani leki biologiczne nie okazały się skuteczne w zapobieganiu lub leczeniu COVID-19. Liczne środki przeciwwirusowe, immunoterapie i szczepionki są badane i opracowywane jako potencjalne terapie Firma Fujifilm Toyama Chemical rozpoczęła III fazę badania klinicznego leku przeciwwirusowego na grypę Avigan (fawipirawir) do leczenia pacjentów z Covid-19 w Japonii. Avigan specyficznie blokuje polimerazę RNA związaną z replikacją wirusa grypy. Oczekuje się, że mechanizm będzie miał działanie przeciwwirusowe na SARS-CoV-2, nowego koronawirusa wywołującego Covid-19. W Japonii nowe badanie fazy III oceni bezpieczeństwo i skuteczność leku Avigan jako potencjalnego leczenia Covid-19. W zeszłym miesiącu urzędnik chińskiego Ministerstwa Nauki i Technologii, Zhang Xinmin, powiedział, że fawipirawir pomógł pacjentom wyzdrowieć w 80-dniowym badaniu przeprowadzonym w mieście Shenzhen.

Według danych z badań lek był w stanie skrócić czas powrotu do zdrowia z 11 dni do czterech dni w łagodnych i umiarkowanych przypadkach. Fawipirawir uzyskał chińską zgodę na produkcję przez Zhejiang Hisun Pharmaceutical do leczenia osób dorosłych z nową lub nawracającą grypą. Posiada również aprobatę w Chinach jako eksperymentalne leczenie Covid-19. Lek opracowany przez Fujifilm Toyama Chemical w Japonii wykazuje obiecujące wyniki w leczeniu co najmniej łagodnych i umiarkowanych przypadków COVID-19, donosiło wcześniej Live Science. Lek przeciwwirusowy, zwany Favipiravir lub Avigan, był stosowany w Japonii w leczeniu grypy, aw zeszłym miesiącu lek został zatwierdzony jako eksperymentalne leczenie zakażenia COVID-19. Lek, który działa poprzez zapobieganie replikacji niektórych wirusów, wydawał się skracać czas trwania wirusa, a także poprawiać stan płuc (co widać na zdjęciach rentgenowskich) u badanych pacjentów.

W międzynarodowych czasopismach opublikowano kilka badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa Favipirawiru. Jednak tego typu badań nad Favipirawirem (Favipira) nie przeprowadzono jeszcze w naszym kraju. To jest powód, dla którego zaprojektowaliśmy to badanie kliniczne w Bangladeszu, aby walczyć z COVID-19, globalną pandemią.

Cele:

•Cele ogólne:

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa Favipirawiru (Favipira) w leczeniu COVID-19 w grupie pacjentów z Bangladeszu

Konkretne cele:

Główny punkt końcowy:

•Aby ocenić skuteczność leczenia: Negatywny wynik na obecność wirusa w 4-10 dni po rozpoczęciu terapii. Jednak wyniki ujemne na obecność wirusa powinny być uzyskiwane w odstępie co najmniej 24 godzin.

• Ocena skuteczności leczenia: rtg poprawy stanu płuc w 4., 7. i 10. dniu terapii.

Drugorzędny punkt końcowy:

• Szybkość powrotu do zdrowia po 7-10 dniach terapii i skrócenie czasu trwania gorączki, kaszlu, ulgi w tlenoterapii pomocniczej lub nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej.
• Aby ocenić działania niepożądane leku.
• Wskaźnik przyjęć na OIOM
• Wskaźnik śmiertelności

Hipoteza

Fawipirawir może być skutecznym lekiem w leczeniu COVID-19.

Metodologia:

Projekt badania: Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, randomizowane badanie kontrolne. Randomizacja zostanie przeprowadzona za pomocą skomputeryzowanej tabeli randomizacji.

Miejsce badań: Mahanagar General Hospital, Dhaka (Ośrodek-1), Mugda Medical College Hospital, Dhaka (Ośrodek-2), Kurmitola General Hospital, Dhaka (Ośrodek-3), Dhaka Medical College Hospital, Dhaka (Ośrodek-4)

Czas trwania nauki: 2 miesiące

Badana populacja: pacjenci z COVID-19 potwierdzeni klinicznie i laboratoryjnie

Formuły:

Notacje zmiennych:

Α, prawdopodobieństwo błędu I rodzaju (poziom istotności) to prawdopodobieństwo odrzucenia prawdziwej hipotezy zerowej (0,05) B, prawdopodobieństwo błędu II rodzaju (1 – moc testu) to prawdopodobieństwo nieodrzucenia fałszywej hipotezy zerowej hipoteza (0,80).

PA (odsetek niezgodnych par typu A) wśród niezgodnych par (1/4) PD (odsetek niezgodnych) par wśród wszystkich par (0,25) Npar, wymagana wielkość próby para =25*2=50 Stosowany jest układ dopasowanych par , w którym pacjenci są dobierani pod względem wieku i stadium klinicznego COVID-19, przy czym jeden pacjent w dopasowanej parze jest przypisany do przypadku leczenia, a drugi do kontroli leczenia. Szacuje się, że pacjenci z dobranej pary zareagują podobnie na leczenie w 85% dobranych par. Ile dopasowanych par należy włączyć do badania, aby mieć 90% szans na znalezienie istotnej różnicy przy użyciu testu dwustronnego z błędem I rodzaju = 0,05? W sumie zwerbujemy 50 pacjentów

Randomizacja zostanie przeprowadzona za pomocą skomputeryzowanej tabeli randomizacji Grupa A Pacjent (25) = Fawipirawir + Standardowe Leczenie Grupa B Pacjent (25) = Tylko Standardowe Leczenie Aby uzyskać lepszy wynik, wielkość próby można pomnożyć na podstawie dostępności pacjenta z COVID-19 w badaniu szpital.

Kryteria diagnostyczne

Wszyscy pacjenci, u których zdiagnozowano COVID-19 na podstawie wyników badań klinicznych i laboratoryjnych. Jeśli próbki z dróg oddechowych dadzą pozytywne wyniki w analizie RT-PCR w laboratorium ukierunkowanej na konserwatywny gen wirusowy, taki jak gen E i/lub gen RNA-zależnej polimerazy RNA (RdRp) lub inne geny specyficzne dla COVID-19, zostanie to rozważone jako potwierdzony pozytywny przypadek COVID-19.

Procedura zbierania danych:

Zostanie wykorzystany pacjent przyjęty na oddział izolacyjny z pozytywnym wynikiem COVID-19. Badana populacja zostanie ponownie potwierdzona wynikami badań laboratoryjnych. Pacjenci zostaną wybrani do badania zgodnie z kryteriami włączenia i wyłączenia. Od pacjenta zostanie pobrana pisemna zgoda na leczenie fawipirawirem. Po zebraniu danych dane zostaną przeanalizowane pod kątem wyniku. Na koniec opublikowane zostanie Podsumowanie i wnioski.

Tło zbieraczy danych w ośrodkach klinicznych:

Dane będą zbierane przez współbadaczy badania, którzy są zatrudnieni jako lekarze w Izolacji dla pacjentów z pozytywnym wynikiem na COVID-19 w wyznaczonych szpitalach. Współbadacze są zaznajomieni z procedurą gromadzenia danych zgodnie z protokołem badania klinicznego.

Środki ostrożności i bezpieczeństwo osób zbierających dane, w tym lekarzy, personelu laboratoryjnego, pielęgniarek i techników medycznych:

Zbieracze danych powinni prawidłowo wypełnić arkusz zbierania danych. Należy uważnie monitorować pacjenta.

Osoby zbierające dane muszą nosić odpowiednie środki ochrony osobistej (PPE), w tym fartuch, maskę N95, rękawiczki, nakrycia głowy i gogle, aby się chronić. W przypadku zarażenia osoby biorącej udział w badaniu należy ją wysłać do wyznaczonej jednostki izolacyjnej/kwarantanny w celu ograniczenia rozprzestrzeniania się choroby i poddania się leczeniu.

Leczenie:

Tabletka Favipiravir 200 mg (Favipira) będzie podawana doustnie. Dzień 1: Tabletka Favipirawir 1600 mg dwa razy na dobę. Dni 2-Dzień 10: Tabletka Favipirawir 600 mg dwa razy na dobę. Pacjent z grupy A (25) = fawipirawir + leczenie standardowe Pacjent z grupy B (25) = tylko leczenie standardowe

Standardowe leczenie obejmowało inhalację tlenową, nawadnianie doustne lub dożylne, uzupełnienie elektrolitów, leki przeciwgorączkowe, przeciwbólowe, antybiotyki i leki przeciwwymiotne oraz leki przyjmowane przez pacjenta z powodu współistniejących chorób.

Zarządzanie zdarzeniami niepożądanymi:

Sugerowano, że enzymy komórki gospodarza (kinazy komórkowe) przekształcają fawipirawir w rybofuranozylofosforan fawipirawiru, postać, która hamuje polimerazę wirusa bez wpływu na syntezę RNA lub DNA komórki gospodarza. Dokumenty badawcze wskazują, że Fawipirawir jest dobrze tolerowanym lekiem, z pewnymi skutkami ubocznymi, takimi jak ból głowy, nudności i nadwrażliwość. Przy długotrwałym leczeniu może rozwinąć się zapalenie wątroby i nerek, poronienie, wewnątrzmaciczna śmierć płodu i wady wrodzone noworodka.

Biorąc pod uwagę długoterminowe działanie fawipirawiru, pacjentki z przewlekłą chorobą wątroby i nerek, reakcje alergiczne na fawipirawir w wywiadzie, kobiety w ciąży lub karmiące piersią, kobiety w wieku rozrodczym z dodatnim wynikiem testu ciążowego i poronieniami w wywiadzie lub w ciągu 2 tygodni po porodzie zostały wykluczone z propozycji badania.

Zarządzanie działaniami niepożądanymi, takimi jak ból głowy, nudności i nadwrażliwość, będzie przeciwdziałać na wczesnym etapie ich wystąpienia, a wszystkie leki i instrumenty będą dostępne na oddziale w pobliżu łóżka pacjenta w celu szybkiego leczenia podczas leczenia favipirawirem.

Wszelkie działania niepożądane lub niepożądane będą natychmiast leczone za pomocą standardowej procedury leczenia z odstawieniem badanego leku Lekarze prowadzący badania pod nadzorem monitorów badań klinicznych będą rutynowo monitorować klinicznie wszystkie parametry życiowe wraz z objawami niepożądanymi (jeśli wystąpią) i będą dostępni do podjęcia środków przeciwko jakimkolwiek ubocznym lub niepożądanym skutkom. Będą rejestrować wszystkie zdarzenia klinicznie wraz z rutynowym gromadzeniem danych.

Za każde zdarzenie spowodowane niewłaściwym postępowaniem ze skutkami ubocznymi Favipirawiru, odpowiedzialny będzie cały zespół badawczy.

Czas zgłoszenia działania niepożądanego leku:

Jeśli w okresie badania wystąpi jakiekolwiek niepożądane działanie leku, należy je zgłosić w ciągu 24 godzin od zdarzenia do Rady ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych (DSMB) w celu oceny ryzyka i podjęcia szybkich działań.

Gromadzenie danych laboratoryjnych Próbki krwi i układu oddechowego zostaną pobrane przez przeszkolonego technika medycznego i natychmiast przetransportowane do Instytutu Rozwoju Inicjatyw Naukowych i Zdrowotnych (ideSHi) w celu analizy. Chłodny łańcuch zostanie utrzymany podczas transportu próbki. Analiza próbki krwi w laboratorium zostanie przeprowadzona przez przeszkolonych pracowników naukowych i stypendystów. Z drugiej strony, ekspert w dziedzinie biologii molekularnej przeprowadzi RT-PCR z użyciem próbek z dróg oddechowych do wykrywania wirusów.

System obserwacji:

Wyjściowe objawy kliniczne i wyniki badań laboratoryjnych będą monitorowane od pierwszego dnia, a obserwacja będzie kontynuowana w dniach 4, 7 i 10. Klirens wirusów zostanie sprawdzony metodą RT-PCR w dniu 4, dniu 7 i dniu 10. Wyniki badań rentgenowskich będą monitorowane od dnia 1, a następnie dnia 4, dnia 7 i dnia 10, aby zobaczyć stan płuc. Wszelkie skutki uboczne leków zostaną udokumentowane.

Analiza statystyczna:

Wszystkie dane będą analizowane z wykorzystaniem pakietu statystycznego dla nauk społecznych (SPSS) 22. Wszystkie dane zostaną podane jako średnia ± odchylenie standardowe (SD). Do porównania różnic między częstotliwościami zostanie wykorzystany test chi-kwadrat. Poziomy cytokin w surowicy będą analizowane za pomocą testu normalności. Wartość P < 0,05 zostanie uznana za istotną.

•Wykorzystanie wyników:

Niedawny wybuch choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) wywołanej przez nowego koronawirusa określanego jako koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) rozpoczął się w Wuhan w Chinach pod koniec 2019 r. Charakterystyka kliniczna COVID-19 obejmuje objawy ze strony układu oddechowego, gorączkę, kaszel, duszność i zapalenie płuc. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), aktualizacje COVID-19 z 10 kwietnia 2020 r. potwierdzono na całym świecie 16 17 204 przypadków, potwierdzono 97 039 zgonów, wyzdrowiało 364 686 osób. W Bangladeszu potwierdzono 424 przypadki, potwierdzono zgony 27, wyzdrowiały 33 osoby.

Żadne leki ani leki biologiczne nie okazały się skuteczne w zapobieganiu lub leczeniu COVID-19. Liczne środki przeciwwirusowe, immunoterapie i szczepionki są badane i opracowywane jako potencjalne terapie. Lek opracowany przez Fujifilm Toyama Chemical w Japonii wykazuje obiecujące wyniki w leczeniu co najmniej łagodnych i umiarkowanych przypadków COVID-19, donosiło wcześniej Live Science. Lek przeciwwirusowy, zwany Favipiravir lub Avigan, był stosowany w Japonii w leczeniu grypy, aw zeszłym miesiącu lek został zatwierdzony jako eksperymentalne leczenie zakażenia COVID-19. Lek, który działa poprzez zapobieganie replikacji niektórych wirusów, wydawał się skracać czas trwania wirusa, a także poprawiać stan płuc (co widać na zdjęciach rentgenowskich) u badanych pacjentów. W naszym badaniu dotyczącym Favipiraviru (Favipira), jeśli uzyskać obiecujący wynik w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa, to uratuje życie tysiącom mieszkańców Bangladeszu. Możemy również eksportować lek na cały świat, aby walczyć z globalną pandemią COVID-19.

• Obiekty: Kurmitola General Hospital i Kuwait Bangladesh Maitry Govt. Szpital, oba szpitale należą do rządu Bangladeszu. zatwierdzony szpital do leczenia COVID-19. Tak więc prawie wszystkie udogodnienia będą dostępne.
• Implikacje etyczne:
• Na przeprowadzenie tego badania uzyskana zostanie zgoda Rady ds. Badań Medycznych Bangladeszu i Dyrekcji Generalnej ds. Administracji Lekami (DGDA).
• Przed zebraniem danych respondent zostanie poinformowany o celu badania.
• Od uczestników badania zostanie uzyskana świadoma pisemna zgoda
• Prywatność i poufność będą ściśle przestrzegane podczas gromadzenia danych
• Zapewnione zostanie prawo do przerwania badania w dowolnym momencie
• Wszelkie działania niepożądane lub uboczne będą leczone natychmiast za pomocą standardowej procedury leczenia z odstawieniem badanego leku