Étude sur l'innocuité et l'efficacité du favipiravir (Favipira) pour les patients atteints de COVID-19 dans certains hôpitaux du Bangladesh

• Justification : la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est définie comme une maladie causée par un nouveau coronavirus désormais appelé coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2 ; anciennement appelé 2019-nCoV), qui a été identifié pour la première fois au milieu d'une épidémie de cas de maladies respiratoires dans la ville de Wuhan, province du Hubei, Chine. Il a été initialement signalé à l'Organisation mondiale de la santé (OMS) le 31 décembre 2019. Le 30 janvier 2020, l'OMS a déclaré l'épidémie de COVID-19 une urgence sanitaire mondiale. Le 11 mars 2020, l'OMS a déclaré la COVID-19 une pandémie mondiale, sa première désignation de ce type depuis la déclaration de la grippe de sous-type du virus de la grippe A (H1N1) comme une pandémie en 2009. Aucun médicament ou produit biologique ne s'est avéré efficace pour la prévention ou le traitement de la COVID-19. De nombreux agents antiviraux, immunothérapies et vaccins sont étudiés et développés en tant que thérapies potentielles Fujifilm Toyama Chemical a commencé un essai clinique de phase III de son médicament antiviral contre la grippe Avigan (favipiravir) pour le traitement des patients atteints de Covid-19 au Japon. Avigan bloque spécifiquement l'ARN polymérase associée à la réplication virale de la grippe. Le mécanisme devrait avoir un effet antiviral sur le SRAS-CoV-2, le nouveau coronavirus qui cause le Covid-19. Au Japon, le nouvel essai de phase III évaluera l'innocuité et l'efficacité d'Avigan en tant que traitement potentiel contre le Covid-19. Le mois dernier, le responsable du ministère chinois de la Science et de la Technologie, Zhang Xinmin, a déclaré que le favipiravir avait aidé les patients à se rétablir lors d'un essai de 80 jours mené dans la ville de Shenzhen.

Selon les données de l'étude, le médicament a pu raccourcir le temps de récupération de 11 jours à quatre jours pour les cas légers et modérés. Le favipiravir a obtenu l'approbation chinoise pour la fabrication par Zhejiang Hisun Pharmaceutical pour traiter les adultes atteints de grippe nouvelle ou récurrente. Il détient également une approbation en Chine en tant que traitement expérimental pour Covid-19. Un médicament développé par Fujifilm Toyama Chemical au Japon montre des résultats prometteurs dans le traitement au moins des cas légers à modérés de COVID-19, a précédemment rapporté Live Science. Le médicament antiviral, appelé Favipiravir ou Avigan, a été utilisé au Japon pour traiter la grippe, et le mois dernier, le médicament a été approuvé comme traitement expérimental pour l'infection au COVID-19. Le médicament, qui agit en empêchant certains virus de se répliquer, semble raccourcir la durée du virus et améliorer les conditions pulmonaires (comme on le voit sur les rayons X) chez les patients testés.

Quelques études ont été publiées dans des revues internationales concernant l'efficacité et l'innocuité du Favipiravir. Cependant, ce type d'étude sur le Favipiravir (Favipira) n'a pas encore été fait dans notre pays. C'est la raison pour laquelle nous avons conçu cet essai clinique au Bangladesh pour lutter contre le COVID-19, une pandémie mondiale.

Objectifs:

• Objectifs généraux :

Évaluer l'efficacité et l'innocuité du Favipiravir (Favipira) pour le traitement du COVID-19 dans un groupe de patients bangladais

Objectifs spécifiques:

Point final principal :

•Pour évaluer l'efficacité du traitement : négatif pour le virus 4 à 10 jours après le début du traitement. Cependant, les résultats négatifs pour la présence virale doivent être avec un intervalle d'au moins 24 heures.

• Pour évaluer l'efficacité du traitement : résultats des radiographies sur l'amélioration de l'état pulmonaire aux jours 4, 7 et 10 du traitement.

Critère secondaire :

• Taux de récupération clinique après 7 à 10 jours de traitement et réduction de la durée de la fièvre, de la toux, du temps de soulagement de l'oxygénothérapie auxiliaire ou du taux de ventilation mécanique non invasive.
• Pour évaluer les effets indésirables du médicament.
• Taux d'admission aux soins intensifs
• Taux de mortalité

Hypothèse

Le favipiravir pourrait être un médicament efficace pour le traitement du COVID-19.

Méthodologie:

Conception de l'étude : Étude de contrôle randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo. La randomisation se fera par table de randomisation informatisée.

Lieu d'étude: Hôpital général Mahanagar, Dhaka (Site-1), Hôpital Mugda Medical College, Dhaka (Site-2), Hôpital général Kurmitola, Dhaka (Site-3), Hôpital Dhaka Medical College, Dhaka (Site-4)

Durée de l'étude : 2 mois

Population de l'étude : Patients atteints de COVID-19 confirmés cliniquement et en laboratoire

Formule :

Notes variables :

Α, la probabilité d'erreur de type I (seuil de signification) est la probabilité de rejeter la vraie hypothèse nulle (0,05) Β, la probabilité d'erreur de type II (1 - puissance du test) est la probabilité de ne pas rejeter la fausse hypothèse nulle hypothèse (0,80).

PA (proportion de paires discordantes de type A) parmi les paires discordantes (1/4) PD (proportion de paires discordantes) parmi toutes les paires (0,25) Npaires, taille d'échantillon requise paire =25*2=50 Un plan à paires appariées est utilisé , dans lequel les patients sont appariés en fonction de l'âge et du stade clinique de la COVID-19, un patient d'une paire appariée étant affecté au cas de traitement et l'autre au contrôle du traitement. On estime que les patients d'une paire appariée répondront de la même manière aux traitements dans 85 % des paires appariées. Combien de paires appariées doivent être inscrites à l'étude pour avoir 90 % de chances de trouver une différence significative en utilisant un test bilatéral avec une erreur de type I = 0,05 ? Nous allons donc recruter un total de 50 patients

La randomisation sera effectuée par table de randomisation informatisée Groupe A Patient (25) = Favipiravir + Traitement standard Groupe B Patient (25) = Seul traitement standard Pour un meilleur résultat, la taille de l'échantillon peut être multipliée en fonction de la disponibilité du patient COVID-19 dans l'étude hôpital.

Critères diagnostiques

Tous les patients diagnostiqués positifs au COVID-19 sur la base des résultats cliniques et de laboratoire. Si les échantillons respiratoires donnent des résultats positifs lors de l'analyse RT-PCR au laboratoire ciblant le ou les gènes viraux conservés, tels que le gène E et/ou le gène de l'ARN polymérase dépendante de l'ARN (RdRp) ou d'autres gènes spécifiques au COVID-19, il sera considéré comme cas positif confirmé pour COVID-19.

Procédure de collecte de données :

Le patient admis dans le service d'isolement avec COVID-19 positif sera utilisé. La population de l'étude sera à nouveau confirmée par les résultats de laboratoire. Les patients seront sélectionnés pour l'étude en fonction des critères d'inclusion et d'exclusion. Un consentement écrit sera recueilli auprès du patient pour le traitement par Favipiravir. Après la collecte des données, les données seront analysées pour le résultat. Enfin, le résumé et la conclusion seront publiés.

Contexte des collecteurs de données sur les sites cliniques :

Les données seront collectées par les co-investigateurs de l'étude qui sont employés comme médecins dans le mot d'isolement pour les patients positifs au COVID-19 dans les hôpitaux désignés. Les co-investigateurs connaissent la procédure de collecte de données conformément au protocole d'essai clinique.

Précaution et sécurité des collecteurs de données, y compris les médecins, le personnel de laboratoire, les infirmières et les technologues médicaux :

Les collecteurs de données doivent remplir correctement la fiche de collecte de données. Une surveillance adéquate du patient doit être effectuée avec soin.

Les collecteurs de données doivent porter un équipement de protection individuelle (EPI) approprié, notamment une blouse, un masque N95, des gants, un couvre-chef et des lunettes pour se protéger. Dans le cas où toute personne impliquée dans l'étude serait infectée, elle devrait être envoyée à l'unité d'isolement/quarantaine désignée pour atténuer la propagation de la maladie et se faire soigner.

Traitement:

Le comprimé de Favipiravir 200 mg (Favipira) sera administré par voie orale. Jour 1 : Comprimé Favipiravir 1600 mg deux fois par jour Jours 2-Jour 10 : Comprimé Favipiravir 600 mg deux fois par jour. Patient du groupe A (25) = Favipiravir + traitement standard Patient du groupe B (25) = traitement standard uniquement

Le traitement standard comprenait l'inhalation d'oxygène, la réhydratation orale ou intraveineuse, la correction électrolytique, les antipyrétiques, les analgésiques, les antibiotiques et les antiémétiques, ainsi que les médicaments que le patient prend en raison de maladies concomitantes.

Gestion des événements indésirables :

Il a été suggéré que les enzymes de la cellule hôte (kinases cellulaires) convertissent le Favipiravir en Favipiravir ribofuranosyl phosphate, une forme qui inhibe la polymérase virale sans affecter la synthèse de l'ARN ou de l'ADN de la cellule hôte. Des documents de recherche indiquent que le Favipiravir est un médicament bien toléré avec des effets secondaires comme des maux de tête, des nausées et une hypersensibilité. Lors d'un traitement prolongé, il peut développer une inflammation du foie et des reins, un avortement, une mort fœtale intra-utérine et des anomalies congénitales du nouveau-né.

Compte tenu des effets à long terme du Favipiravir, les patients atteints d'une maladie chronique du foie et des reins, les antécédents de réactions allergiques au Favipiravir, les femmes enceintes ou allaitantes, les femmes en âge de procréer avec un test de grossesse positif et ayant des antécédents de fausse couche, ou dans les 2 semaines après l'accouchement ont été exclus de la proposition d'étude.

La prise en charge des effets secondaires tels que les maux de tête, les nausées et l'hypersensibilité sera contrecarrée au stade précoce de l'apparition et tous les médicaments et instruments seront disponibles dans le service près du lit du patient pour une prise en charge rapide pendant le traitement par Favipiravir.

Tout effet indésirable ou secondaire sera géré immédiatement avec la procédure de traitement standard avec l'arrêt du médicament à l'essai Les médecins chercheurs sous la supervision des moniteurs d'essais cliniques surveilleront cliniquement tous les signes vitaux ainsi que les symptômes indésirables (le cas échéant) de manière routinière et seront disponibles pour prendre mesures contre tout effet secondaire ou indésirable. Ils enregistreront tous les événements cliniques ainsi que la collecte de données de routine.

Pour toute occurrence due à une mauvaise gestion avec les effets secondaires du Favipiravir, toute l'équipe de recherche sera responsable.

Délai de déclaration des effets indésirables du médicament :

Si une réaction indésirable au médicament survient pendant la période d'étude, elle doit être signalée dans les 24 heures suivant l'événement au Data Safety and Monitoring Board (DSMB) afin d'évaluer le risque et une action rapide doit être prise.

Collecte des données de laboratoire Des échantillons sanguins et respiratoires seront prélevés par un technologue médical qualifié et transportés immédiatement à l'Institut pour le développement des initiatives scientifiques et sanitaires (ideSHi) pour analyse. La chaîne du froid sera maintenue pendant le transport des échantillons. L'analyse des échantillons de sang au laboratoire sera effectuée par des agents de recherche qualifiés et des boursiers. D'autre part, la RT-PCR utilisant des échantillons respiratoires pour la détection virale sera effectuée par un biologiste moléculaire expert.

Système de suivi :

Les symptômes cliniques de base et les résultats de laboratoire seront surveillés dès le premier jour et le suivi se poursuivra au jour 4, au jour 7 et au jour 10. La clairance virale sera vérifiée par RT-PCR au jour 4, au jour 7 et au jour 10. Les résultats des rayons X seront surveillés à partir du jour 1, suivi du jour 4, du jour 7 et du jour 10 pour voir l'état des poumons. Tous les effets secondaires des médicaments seront documentés.

Analyses statistiques:

Toutes les données seront analysées en utilisant le package statistique pour les sciences sociales (SPSS) 22. Toutes les données seront fournies sous forme de moyenne ± écart-type (SD). Le test du chi carré sera utilisé pour comparer les différences entre les fréquences. Les niveaux de cytokines sériques seront analysés à l'aide du test de normalité. Une valeur P < 0,05 sera considérée comme significative.

• Utilisation des résultats :

Une récente épidémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le nouveau coronavirus désigné comme coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) a commencé à Wuhan, en Chine, fin 2019. Les caractéristiques cliniques de la COVID-19 comprennent les symptômes respiratoires, la fièvre, la toux, la dyspnée et la pneumonie. Selon l'organisation mondiale de la santé (OMS), les mises à jour du COVID-19 du 10 avril 2020, les cas confirmés dans le monde étaient de 16, 17 204, les décès confirmés étaient de 97 039, 364 686 personnes ont récupéré. Au Bangladesh, les cas confirmés étaient de 424, les décès confirmés étaient de 27, récupérés 33 personnes.

Aucun médicament ou produit biologique ne s'est avéré efficace pour la prévention ou le traitement de la COVID-19. De nombreux agents antiviraux, immunothérapies et vaccins sont étudiés et développés en tant que thérapies potentielles. Un médicament développé par Fujifilm Toyama Chemical au Japon montre des résultats prometteurs dans le traitement au moins des cas légers à modérés de COVID-19, a précédemment rapporté Live Science. Le médicament antiviral, appelé Favipiravir ou Avigan, a été utilisé au Japon pour traiter la grippe, et le mois dernier, le médicament a été approuvé comme traitement expérimental pour l'infection au COVID-19. Le médicament, qui agit en empêchant certains virus de se répliquer, semble raccourcir la durée du virus et améliorer les conditions pulmonaires (comme on le voit sur les rayons X) chez les patients testés. Dans notre étude sur le Favipiravir (Favipira), si nous voulons obtenir des résultats prometteurs en termes d'efficacité et de sécurité, cela sauve des milliers de vies de Bangladais. Nous pouvons également exporter le médicament à travers le monde pour lutter contre le COVID-19, une pandémie mondiale.

• Installations : Hôpital général de Kurmitola et Koweït Bangladesh Maitry Govt. Hôpital, les deux hôpitaux sont du gouvernement du Bangladesh. hôpital agréé pour le traitement COVID-19. Ainsi, presque toutes les installations seront disponibles.
• Implications éthiques:
• L'autorisation sera prise par le Bangladesh Medical Research Council et la Direction générale de l'administration des médicaments (DGDA) pour mener cette étude.
• Avant la collecte des données, l'objectif de l'étude sera communiqué au répondant.
• Un consentement écrit éclairé sera obtenu des participants à l'étude
• La vie privée et la confidentialité seront strictement maintenues lors de la collecte des données
• Le droit d'interrompre l'étude à tout moment sera garanti
• Tout effet indésirable ou secondaire sera géré immédiatement avec la procédure de traitement standard avec arrêt du médicament à l'essai