Estudo sobre segurança e eficácia do Favipiravir (Favipira) para pacientes com COVID-19 em hospitais selecionados de Bangladesh

• Justificativa: a doença de coronavírus 2019 (COVID-19) é definida como uma doença causada por um novo coronavírus agora chamado de síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2; anteriormente chamado de 2019-nCoV), que foi identificado pela primeira vez em meio a um surto de casos de doenças respiratórias na cidade de Wuhan, província de Hubei, China. Foi inicialmente relatado à Organização Mundial da Saúde (OMS) em 31 de dezembro de 2019. Em 30 de janeiro de 2020, a OMS declarou o surto de COVID-19 uma emergência de saúde global. Em 11 de março de 2020, a OMS declarou o COVID-19 uma pandemia global, sua primeira designação desde que declarou o subtipo do vírus influenza A (H1N1) uma pandemia em 2009. Nenhum medicamento ou biológico provou ser eficaz para a prevenção ou tratamento do COVID-19. Numerosos agentes antivirais, imunoterapias e vacinas estão sendo investigados e desenvolvidos como terapias potenciais A Fujifilm Toyama Chemical iniciou um ensaio clínico de Fase III de seu medicamento antiviral para influenza Avigan (favipiravir) para o tratamento de pacientes com Covid-19 no Japão. O Avigan bloqueia especificamente a RNA polimerase associada à replicação viral da influenza. Espera-se que o mecanismo tenha um efeito antiviral no SARS-CoV-2, o novo coronavírus que causa o Covid-19. No Japão, o novo ensaio de Fase III avaliará a segurança e a eficácia do Avigan como um potencial tratamento para Covid-19. No mês passado, o funcionário do Ministério de Ciência e Tecnologia da China, Zhang Xinmin, disse que o favipiravir ajudou os pacientes a se recuperarem em um estudo de 80 dias realizado na cidade de Shenzhen.

De acordo com os dados do estudo, a droga foi capaz de encurtar o tempo de recuperação de 11 dias para quatro dias para casos leves e moderados. O favipiravir garantiu a aprovação chinesa para fabricação pela Zhejiang Hisun Pharmaceutical para tratar adultos com influenza nova ou recorrente. Também possui aprovação na China como um tratamento experimental para o Covid-19. Um medicamento desenvolvido pela Fujifilm Toyama Chemical no Japão está mostrando resultados promissores no tratamento de casos leves a moderados de COVID-19, informou a Live Science anteriormente. O medicamento antiviral, chamado Favipiravir ou Avigan, foi usado no Japão para tratar a gripe e, no mês passado, o medicamento foi aprovado como tratamento experimental para a infecção por COVID-19. A droga, que funciona impedindo a replicação de certos vírus, parece encurtar a duração do vírus, bem como melhorar as condições pulmonares (como visto em raios-X) em pacientes testados.

Alguns estudos foram publicados em revistas internacionais sobre a eficácia e segurança do Favipiravir. No entanto, esse tipo de estudo sobre o Favipiravir (Favipira) ainda não foi feito em nosso meio. Esta é a razão pela qual projetamos este ensaio clínico em Bangladesh para combater a COVID-19, uma pandemia global.

Objetivos.

•Objetivos Gerais:

Avaliar a eficácia e segurança do Favipiravir (Favipira) para o tratamento de COVID-19 em um grupo de pacientes de Bangladesh

Objetivos específicos:

Ponto final primário:

•Para avaliar a eficácia do tratamento: Negativo para o vírus 4-10 dias após o início da terapia. No entanto, resultados negativos para a presença viral devem ser com intervalo de pelo menos 24 horas.

• Para avaliar a eficácia do tratamento: achados radiológicos da melhora da condição pulmonar no Dia 4, Dia 7 e Dia 10 da terapia.

Ponto final secundário:

• Taxa de recuperação clínica em 7-10 dias de terapia e redução da duração da febre, tosse, tempo de alívio da oxigenoterapia auxiliar ou taxa de ventilação mecânica não invasiva.
• Para avaliar os efeitos adversos da droga.
• Taxa de internação na UTI
• Taxa de mortalidade

Hipótese

Favipiravir pode ser um medicamento eficaz para o tratamento de COVID-19.

Metodologia:

Desenho do estudo: Estudo de controle randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. A randomização será feita por tabela de randomização computadorizada.

Local do estudo: Mahanagar General Hospital, Dhaka (Site-1), Mugda Medical College Hospital, Dhaka (Site-2), Kurmitola General Hospital, Dhaka (Site-3), Dhaka Medical College Hospital, Dhaka (Site-4)

Duração do estudo: 2 meses

População do estudo: pacientes com COVID-19 clinicamente e confirmados por laboratório

Fórmulas:

Notações de variáveis:

Α, a probabilidade de erro tipo I (nível de significância) é a probabilidade de rejeitar a hipótese nula verdadeira (0,05) Β, a probabilidade de erro tipo II (1 - poder do teste) é a probabilidade de não rejeitar a hipótese nula falsa hipótese (0,80).

PA (proporção de pares discordantes do tipo A) entre pares discordantes (1/4) PD (proporção de pares discordantes) entre todos os pares (0,25) Npairs, tamanho de amostra necessário par =25*2=50 Um design de par combinado é usado , no qual os pacientes são pareados por idade e estágio clínico do COVID-19, com um paciente em um par pareado designado para o caso de tratamento e o outro para o controle do tratamento. Estima-se que os pacientes em um par pareado responderão de forma semelhante aos tratamentos em 85% dos pares pareados. Quantos pares combinados precisam ser inscritos no estudo para ter 90% de chance de encontrar uma diferença significativa usando um teste bilateral com erro tipo I = 0,05? Então, vamos recrutar um total de 50 pacientes

A randomização será feita por tabela de randomização computadorizada Grupo A Paciente (25) = Favipiravir + Tratamento Padrão Grupo B Paciente (25) = Somente Tratamento Padrão Para melhor resultado, o tamanho da amostra pode ser multiplicado com base na disponibilidade do paciente COVID-19 no estudo hospital.

Critério de diagnóstico

Todos os pacientes diagnosticados como positivos para COVID-19 com base em achados clínicos e laboratoriais. Se as amostras respiratórias apresentarem resultados positivos na análise de RT-PCR no laboratório visando gene(s) viral(is) conservado(s), como o gene E e/ou gene da polimerase de RNA dependente de RNA (RdRp) ou outros genes específicos de COVID-19, isso será considerado como caso positivo confirmado para COVID-19.

Procedimento de coleta de dados:

Será utilizado paciente internado em enfermaria de Isolamento com COVID-19 positivo. A população do estudo novamente será confirmada por achados laboratoriais. Os pacientes serão selecionados para o estudo seguindo critérios de inclusão e exclusão. O consentimento por escrito será obtido do paciente para o tratamento com Favipiravir. Após a coleta de dados, os dados serão analisados ​​para resultado. Finalmente, o Resumo e a conclusão serão publicados.

Histórico dos coletores de dados nos locais clínicos:

Os dados serão coletados pelos co-investigadores do estudo que trabalham como médicos na palavra de isolamento para pacientes positivos para COVID-19 nos hospitais designados. Os co-investigadores estão familiarizados com o procedimento de coleta de dados de acordo com o protocolo do ensaio clínico.

Precaução e segurança dos coletores de dados, incluindo médicos, pessoal de laboratório, enfermeiros e tecnólogos médicos:

Os coletores de dados devem preencher a folha de coleta de dados corretamente. O monitoramento adequado do paciente deve ser feito com cuidado.

Os coletores de dados devem usar equipamentos de proteção individual (EPI) adequados, incluindo bata, máscara N95, luvas de mão, coberturas de cabeça e óculos para se protegerem. Caso qualquer pessoa envolvida no estudo seja infectada, ela deve ser enviada para a unidade de isolamento/quarentena designada para mitigar a propagação da doença e obter tratamento.

Tratamento:

O comprimido de Favipiravir 200 mg (Favipira) será administrado por via oral. Dia 1: Comprimido Favipiravir 1600 mg duas vezes ao dia Dias 2-Dias 10: Comprimido Favipiravir 600 mg duas vezes ao dia. Paciente do Grupo A (25) = Favipiravir + Tratamento Padrão Paciente do Grupo B (25) = Somente Tratamento Padrão

O tratamento padrão incluiu inalação de oxigênio, reidratação oral ou intravenosa, correção eletrolítica, antipiréticos, analgésicos, antibióticos e antieméticos e a medicação que qualquer paciente está tomando devido a quaisquer doenças concomitantes.

Manejo de eventos adversos:

Tem sido sugerido que as enzimas da célula hospedeira (cinases celulares) convertem o Favipiravir em Favipiravir ribofuranosil fosfato, uma forma que inibe a polimerase do vírus sem afetar a síntese de RNA ou DNA da célula hospedeira. Documentos de pesquisa indicam que o Favipiravir é um medicamento bem tolerado com alguns efeitos colaterais como dor de cabeça, náusea e hipersensibilidade. Em tratamento prolongado, pode desenvolver inflamação do fígado e rins, aborto, morte fetal intra-uterina e anomalias congênitas do recém-nascido.

Considerando os efeitos a longo prazo do Favipiravir, pacientes com doença hepática e renal crônica, história prévia de reações alérgicas ao Favipiravir, mulheres grávidas ou lactantes, mulheres em idade fértil com teste de gravidez positivo e histórico de aborto espontâneo, ou dentro de 2 semanas após o parto foram excluídos da proposta do estudo.

O tratamento de efeitos colaterais como dor de cabeça, náusea e hipersensibilidade será combatido no estágio inicial de início e todos os medicamentos e instrumentos serão mantidos disponíveis na enfermaria próxima ao leito do paciente para tratamento imediato durante o tratamento com Favipiravir.

Qualquer efeito adverso ou colateral será tratado imediatamente com o procedimento de tratamento padrão com a descontinuação do medicamento em teste Os médicos da pesquisa, sob a supervisão dos Monitores de Ensaios Clínicos, monitorarão clinicamente todos os sinais vitais juntamente com os sintomas adversos (se houver) rotineiramente e estarão disponíveis para tomar medidas contra qualquer efeito colateral ou adverso. Eles registrarão todos os eventos clinicamente junto com a coleta de dados de rotina.

Qualquer ocorrência decorrente do mau manejo dos efeitos colaterais do Favipiravir será de responsabilidade de toda a equipe de pesquisa.

Tempo de Notificação de Reações Adversas a Medicamentos:

Se ocorrer qualquer reação adversa ao medicamento durante o período do estudo, ela deve ser relatada dentro de 24 horas após o evento ao Data Safety and Monitoring Board (DSMB), a fim de avaliar o risco e ações rápidas devem ser tomadas.

Coleta de dados laboratoriais Amostras de sangue e respiratórias serão coletadas por tecnólogo médico treinado e transportadas imediatamente para o Instituto de Desenvolvimento de Iniciativas de Ciência e Saúde (ideSHi) para análise. A corrente fria será mantida durante o transporte da amostra. A análise de amostras de sangue no laboratório será feita por pesquisadores e bolsistas treinados. Por outro lado, RT-PCR usando amostras respiratórias para detecção viral será feito por biólogo molecular especialista.

Sistema de acompanhamento:

Os sintomas clínicos basais e os achados laboratoriais serão monitorados desde o primeiro dia e o acompanhamento continuará no Dia 4, Dia 7 e Dia 10. A depuração viral será verificada por RT-PCR no Dia 4, Dia 7 e Dia 10. Os achados de raios-X serão monitorados desde o dia 1, seguido pelo dia 4, dia 7 e dia 10 para ver a condição pulmonar. Quaisquer efeitos colaterais das drogas serão documentados.

Análise estatística:

Todos os dados serão analisados ​​usando o pacote estatístico para ciências sociais (SPSS) 22. Todos os dados serão fornecidos como média ± desvio padrão (DP). O teste qui-quadrado será utilizado para comparar as diferenças entre as frequências. Os níveis séricos de citocinas serão analisados ​​pelo teste de normalidade. Valor de p < 0,05 será considerado significativo.

•Utilização dos Resultados:

Um surto recente da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) causada pelo novo coronavírus designado como síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) começou em Wuhan, China, no final de 2019. As características clínicas do COVID-19 incluem sintomas respiratórios, febre, tosse, dispneia e pneumonia. De acordo com a organização mundial da saúde (OMS), as atualizações do COVID-19 em 10 de abril de 2020, os casos confirmados globalmente foram 16.17.204, as mortes confirmadas foram 97.039, recuperaram 364.686 pessoas. Em Bangladesh, os casos confirmados foram 424, as mortes confirmadas foram 27, 33 pessoas recuperadas.

Nenhum medicamento ou biológico provou ser eficaz para a prevenção ou tratamento do COVID-19. Numerosos agentes antivirais, imunoterapias e vacinas estão sendo investigados e desenvolvidos como terapias potenciais. Um medicamento desenvolvido pela Fujifilm Toyama Chemical no Japão está mostrando resultados promissores no tratamento de casos leves a moderados de COVID-19, informou a Live Science anteriormente. O medicamento antiviral, chamado Favipiravir ou Avigan, foi usado no Japão para tratar a gripe e, no mês passado, o medicamento foi aprovado como tratamento experimental para a infecção por COVID-19. A droga, que funciona impedindo a replicação de certos vírus, parece encurtar a duração do vírus, bem como melhorar as condições pulmonares (como visto em raios-X) em pacientes testados. obtém resultados promissores em relação à eficácia e segurança, salvando a vida de milhares de pessoas de Bangladesh. Também podemos exportar o medicamento para todo o mundo para combater a COVID-19, uma pandemia global.

• Instalações: Kurmitola General Hospital e Kuwait Bangladesh Maitry Govt. Hospital, ambos os hospitais são do governo de Bangladesh. hospital aprovado para tratamento de COVID-19. Assim, quase todas as facilidades estarão disponíveis.
• Implicações éticas:
• A permissão será obtida do Conselho de Pesquisa Médica de Bangladesh e da Diretoria Geral de Administração de Medicamentos (DGDA) para a realização deste estudo.
• Antes da coleta de dados, o objetivo do estudo será informado ao entrevistado.
• O consentimento informado por escrito será obtido dos participantes do estudo
• A privacidade e confidencialidade serão rigorosamente mantidas durante a coleta de dados
• O direito de interromper o estudo a qualquer momento será garantido
• Qualquer efeito adverso ou colateral será tratado imediatamente com procedimento de tratamento padrão com descontinuação do medicamento em teste