测试在直肠癌放射治疗期间将放射增敏药物 IPdR 添加到常规化疗治疗（卡培他滨）中
2025年2月4日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
IPdR 联合卡培他滨和放疗治疗直肠癌的 1 期研究
该 I 期试验研究了罗匹多尿苷的副作用和最佳剂量，以及将其添加到放射治疗期间用于治疗 II-III 期直肠癌患者的常规化疗（卡培他滨）时的效果如何。
Ropidoxuridine 可以通过使癌细胞对放射治疗更敏感来帮助放射治疗更好地发挥作用。
化疗药物，如卡培他滨，以不同的方式阻止肿瘤细胞的生长，通过杀死细胞、阻止它们分裂或阻止它们扩散。
放射疗法使用高能 X 射线杀死肿瘤细胞并缩小肿瘤。
正在进行这项研究，以确定除卡培他滨和放射疗法外，罗匹多尿苷是否能更好地治疗直肠癌患者。
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 确定与卡培他滨（825 mg/m^2 每天两次 [BID]）和放疗 (RT)（50.4 Gy，分 28 次）一起给药时口服 (PO) 罗吡尿苷 (IPdR) 的最大耐受剂量 (MTD) .
二。 确定联合疗法 IPdR + 卡培他滨 + RT 的不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v) 5 的毒性。
次要目标：
I. 确定每日一次 (QD) IPdR 与卡培他滨组合时的药代动力学 (PK)。
二。 评估碘脱氧尿苷 (IUdR) 在循环粒细胞中的掺入，并将这些水平与 IPdR 血浆 PK 和临床/实验室毒性相关联。
三、 评估从手术切除标本获得的肿瘤细胞中的 IUdR 掺入，并将肿瘤细胞中的 IUdR 掺入与 IPdR PK 相关联。
四、 评估从手术切除标本获得的肿瘤细胞中的 IUdR 掺入，并将肿瘤细胞中的 IUdR 掺入与通过病理完全缓解 (pCR) 率和新辅助直肠 (NAR) 评分测量的肿瘤反应相关联。
V. 确定 IPdR + 卡培他滨 + RT 在 IPdR MTD 的 pCR 率作为抗肿瘤活性的量度。
六。 确定 IPdR + 卡培他滨 + RT 在 IPdR MTD 的 NAR 评分。
探索目标：
I. 探讨 RT 暴露程度与不良事件发生和严重程度之间的关系。
二。 探索卡培他滨、IPdR 及其代谢物之间的药物/药物/代谢物相互作用。
大纲：这是一项 IA 期罗匹苷剂量递增研究，随后是 IB 期研究。
患者接受每周 7 天以上的罗匹多尿苷 PO QD 和每周 6 天以上的卡培他滨 PO BID，持续 6 周。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者还在第 1-5 周期间每周 5 天（周一至周五）接受每天 1 次以上的放射治疗，并在第 6 周期间接受 3 天。 在完成罗匹多尿苷、卡培他滨和放射治疗后大约 8-12 周，患者将接受标准护理手术。
完成研究治疗后，在放化疗后的 4 周和 8-12 周对患者进行随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
1
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90033
- USC / Norris Comprehensive Cancer Center
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Los Angeles、California、美国、90033
- Los Angeles County-USC Medical Center
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Kentucky
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Lexington、Kentucky、美国、40536
- University of Kentucky/Markey Cancer Center
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
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Oklahoma
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Oklahoma City、Oklahoma、美国、73104
- University of Oklahoma Health Sciences Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
- Thomas Jefferson University Hospital
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
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Rhode Island
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Providence、Rhode Island、美国、02903
- Rhode Island Hospital
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84112
- Huntsman Cancer Institute/University of Utah
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 诊断时，患者必须患有经组织学证实的直肠腺癌，并且没有远处转移的证据
诊断时，肿瘤的主要部分必须完好无损，并且必须记录以下内容：
- 最低肿瘤边缘距肛缘的距离；和
- 根据主要外科医生的意图，保留括约肌或不保留括约肌的手术切除；和
- 大部分未经治疗的肿瘤必须距离肛缘 < 12 厘米或低于腹膜反射，由治疗外科医生确定
诊断时，肿瘤必须是局部晚期 II 期 (T3-4 N0) 或 III 期（N 阳性 [+]）直肠癌，且至少具有以下一项：
- 远端位置（根据磁共振成像 [MRI]、直肠内超声 [ERUS]/盆腔计算机断层扫描 [CT] [静脉内 (IV) 对比] 扫描或直肠指检 [DRE] 可触及的测量定义）：cT3-4 =< 距肛缘 5 厘米，任何 N
- 大块：任何 cT4 或证据表明肿瘤在 MRI 或 ERUS/骨盆 CT（有 IV 对比）扫描中与直肠系膜筋膜相邻（定义为在 3 毫米以内）
- 具有 4 个或更多区域淋巴结 (cN2) 的转移性疾病的高风险。 符合资格的临床淋巴结或“cN”状态包括直肠系膜和直肠上部站的淋巴结总数（N2 = 4 或更多）在横截面或内窥镜成像的任何轴上测量 >= 1.0 cm。 节点必须测量 1.0 厘米或更大才能被视为符合此资格要求
- 不适合在新辅助治疗之前进行保留括约肌的手术切除（按照主要外科医生的计划）
- 患者必须已接受 8 个周期的新辅助亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂 (mFOLFOX)，并且必须在参加本研究前至少 3 周（且不超过 6 周）完成该治疗
- 患者必须打算在放化疗后接受直肠原发肿瘤的手术切除
年龄 >= 18 岁
- 由于目前没有关于在 18 岁以下患者中使用 IPdR 联合卡培他滨和放疗的剂量或不良事件 (AE) 数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验
- Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
- 白细胞 >= 3,000/mcL
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,200/mcL
- 血小板 >= 100,000/mcL
- 血红蛋白 > 10 克/分升
- 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）=< 2.5 x 机构 ULN
- 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN
- 肌酐 =< 1.5 x 机构 ULN 或肾小球滤过率 (GFR) >= 60 mL/min/1.73 米^2
- 碱性磷酸酶 =< 3 x 机构 ULN
- 钠、钾、氯化物、碳酸氢盐和镁在机构正常范围内
患有获得性免疫缺陷综合征（获得性免疫缺陷综合征 [AIDS] 相关疾病）或已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 疾病的患者必须：
- 入组前 30 天内的 CD4 计数 >= 200 个细胞/uL，
- 在入组前 60 天以上停止所有抗逆转录病毒疗法（预防/治疗），并且
- 没有机会性感染的证据
- 有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史的患者必须接受过治疗和治愈，并且未接受任何治疗
- 已知有心脏病史或当前有心脏病症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合此试验的资格，患者应为 2B 级或更高级别
- 患者必须具有吞咽和保留口服药物的能力
IPdR 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为放射增敏剂以及本试验中使用的其他治疗剂已知具有致畸作用，育龄妇女 (WOCBP)* 和男性必须同意使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）在进入研究之前和参与研究期间。 WOCBP 必须在入组前 72 小时内进行尿液或血清妊娠试验阴性。 如果尿妊娠结果为阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 IPdR 给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施
- 育龄妇女 (WOCBP) 被定义为任何经历过月经初潮且未接受绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经在临床上被定义为 45 岁以上的女性在没有其他生物学或生理原因的情况下闭经 12 个月
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 有合法授权代表 (LAR) 和/或家庭成员的决策能力受损 (IDMC) 的参与者也有资格
排除标准：
- 由于既往 mFOLFOX6 化疗导致的不良事件尚未恢复的患者（即残留毒性 > 1 级），脱发除外
- 正在接受任何其他研究药物的患者
- 胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变口服 IPdR 和卡培他滨（例如 溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。 患有活动性炎症性肠病的患者（即需要当前医疗干预或有症状的患者）或有腹部手术史或治疗医师认为可能干扰胃肠道运动或吸收的其他医疗状况。 允许进行结肠造口术的患者，除非结肠造口术是出于上述排除的原因之一
- 不允许使用华法林治疗。 但是，允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH) 和 DOAC（直接口服抗凝剂）如达比加群 (Pradaxa)、利伐沙班和阿哌沙班 (Eliquis) 进行治疗
- 患有活动性并发侵袭性恶性肿瘤的患者
- 既往侵袭性直肠恶性肿瘤病史，无论无病间隔如何
- 因直肠癌接受过盆腔放疗的患者，或先前因任何其他恶性肿瘤接受过盆腔放疗而无法接受本研究所需放疗的患者
- 归因于与 IPdR 或卡培他滨具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
- 患有无法控制的并发疾病的患者
- 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的依从性的患者
- 孕妇被排除在本研究之外，因为 IPdR 可能具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 IPdR 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 IPdR 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
- 在第一次试验治疗前 30 天内和参加试验期间接受活疫苗的患者。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 允许使用不含活病毒的季节性流感疫苗
- 已知的纯合子 DPD（二氢嘧啶脱氢酶）缺陷
- 活动性非感染性肺炎的病史或任何证据
- 在过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
- 活动性结核病史（结核杆菌）
- 需要全身治疗的活动性或慢性感染
- 在研究治疗首次给药前 7 天内诊断为免疫缺陷或接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 在与研究主要研究者 (PI) 协商后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇
- 药物无法控制的活动性癫痫症
- 同时性结肠癌
- 5 年内发生其他浸润性恶性肿瘤。 结肠息肉、非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌除外
- 5 年内接受过其他侵袭性恶性肿瘤的抗肿瘤治疗（例如化疗或靶向治疗）（就本研究而言，激素治疗不视为化疗）
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（罗吡尿苷、卡培他滨、放疗）
患者接受每周 7 天以上的罗匹多尿苷 PO QD 和每周 6 天以上的卡培他滨 PO BID，持续 6 周。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者还在第 1-5 周期间每周 5 天（周一至周五）接受每天 1 次以上的放射治疗，并在第 6 周期间接受 3 天。
在完成罗匹多尿苷、卡培他滨和放射治疗后大约 8-12 周，患者将接受标准护理手术。
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接受放射治疗
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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最大耐受剂量
大体时间：最长 38 天
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最大耐受剂量定义为6名患者中的2名或更多患者经历由罗吡呋啶引起的剂量限制性毒性的剂量。
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最长 38 天
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剂量限制性毒性的发生率（第 IB 部分）
大体时间：最长 38 天
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根据不良事件通用术语标准第 5 版进行评估，并在以该剂量水平入组的 6 名患者中的两名中观察到任何两种 3 级治疗相关非血液学毒性或一种 4 级治疗相关血液学和/或胃肠道毒性时达到此标准。
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最长 38 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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组织生物标志物水平的变化
大体时间：化疗完成后 8-12 周的基线
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将在连续和二进制尺度上进行测量，将分别使用 Wilcoxon 符号等级或 McNemar 检验进行评估（双面；alpha = 0.05）。
将使用 Fisher 精确检验或 Wilcoxon 秩和检验探索治疗反应与基线生物标志物值或生物标志物时间变化之间的关联。
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化疗完成后 8-12 周的基线
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循环粒细胞中罗吡酮尿苷掺入的百分比
大体时间：在第 8 天服用罗吡酮尿苷之前以及在服用罗吡酮尿苷后 30、60、120 和 240 分钟，然后在第 21 天和第 35 天在服用罗吡酮尿苷后 1-2 小时
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将这些水平与罗吡酮尿苷血浆药代动力学相关联。
将使用显着性水平为 0.05、功效为 80% 的双边 Fisher's z 检验，如果我们观察到 N = 时 r 的范围为 0.79，则研究将拒绝原假设（缺乏相关性或 r0 = 0）对于 N = 30 名受试者，10 名受试者为 0.49。
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在第 8 天服用罗吡酮尿苷之前以及在服用罗吡酮尿苷后 30、60、120 和 240 分钟，然后在第 21 天和第 35 天在服用罗吡酮尿苷后 1-2 小时
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循环粒细胞中罗吡酮尿苷掺入的百分比、外周血计数和毒性
大体时间：第 8 天服用罗吡酮尿苷之前，以及第 21 天和第 35 天服用罗吡酮尿苷后 1-2 小时
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对于循环粒细胞中罗吡酮脱氧核糖核酸掺入百分比与外周血计数和毒性的相关性，假设 3/4 级毒性的目标患病率为 30%，则该研究的功效为 80%，显着性水平为 0.05。如果观察到的 3/4 级毒性患者的罗吡酮尿苷-脱氧核糖核酸掺入平均百分比为 m1，则进行双样本均值检验以排除原假设（有/无 3/4 级毒性的组中均值相等，m0 = m1）对于 N = 10 名入组受试者，m1 = 3.3 倍另一组平均 m0，对于 N = 30 名受试者，m1 = 2.1 倍平均 m0。
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第 8 天服用罗吡酮尿苷之前，以及第 21 天和第 35 天服用罗吡酮尿苷后 1-2 小时
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最大耐受剂量下的病理完全缓解率
大体时间：手术时
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在直肠癌中，手术时切除标本（原发肿瘤块、周围组织和淋巴结，T0 N0 M0）中不存在存活的肿瘤细胞，称为病理完全缓解。
病理完全缓解决定将由治疗机构的病理学家做出。
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手术时
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最大耐受剂量下的新辅助直肠评分
大体时间：治疗完成后 6-10 周
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新辅助直肠评分根据临床 T 分期 (cT)、病理 T (pT) 和 pN 分期计算，即新辅助直肠评分 = [5pN- 3 (cT- pT) + 12]2 / 9.61。
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治疗完成后 6-10 周
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其他结果措施
结果测量 |
大体时间 |
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放射治疗暴露程度与不良事件发生率和严重程度之间的关系
大体时间：最长 3 年
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最长 3 年
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卡培他滨、IPdR 及其代谢物的相互作用
大体时间：最长 3 年
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最长 3 年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Charles Kunos、University Health Network Princess Margaret Cancer Center LAO
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2021年3月17日
初级完成 (实际的)
2023年1月18日
研究完成 (实际的)
2023年1月18日
研究注册日期
首次提交
2020年5月28日
首先提交符合 QC 标准的
2020年5月28日
首次发布 (实际的)
2020年5月29日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2025年3月25日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2025年2月4日
最后验证
2025年2月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2020-03610 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- UM1CA186644 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA186716 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA186712 (美国 NIH 拨款/合同)
- 10410 (CTEP)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
NCI 致力于根据 NIH 政策共享数据。
有关如何共享临床试验数据的更多详细信息，请访问 NIH 数据共享政策页面的链接。
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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