Prueba de la adición de un fármaco sensibilizador a la radiación, IPdR, al tratamiento de quimioterapia habitual (capecitabina) durante la radioterapia para el cáncer de recto

Criterios de inclusión:

• Al momento del diagnóstico, los pacientes deben haber tenido adenocarcinoma de recto comprobado histológicamente sin evidencia de metástasis a distancia.

• En el momento del diagnóstico, la mayor parte del tumor debe haber estado intacta y debe documentarse lo siguiente:

  • Distancia del margen tumoral más bajo desde el margen anal; y
  • Intención de resección quirúrgica con o sin preservación del esfínter según el cirujano principal; y
  • La mayoría del tumor no tratado debe estar a < 12 cm del margen anal o por debajo del reflejo peritoneal según lo determine el cirujano tratante.

• En el momento del diagnóstico, el tumor debe haber sido cáncer de recto en estadio II localmente avanzado (T3-4 N0) o estadio III (N positivo [+]) con al menos uno de los siguientes:

  • Ubicación distal (según lo definido por la medición en imágenes de resonancia magnética [IRM], ecografía endorrectal [ERUS]/tomografía computarizada [TC] pélvica [con contraste intravenoso (IV)] o palpable en examen rectal digital [DRE]): cT3-4 =< 5 cm del borde anal, cualquier N
  • Voluminoso: Cualquier cT4 o evidencia de que el tumor está adyacente a (definido como dentro de los 3 mm de) la fascia mesorrectal en la resonancia magnética o ERUS/TC pélvica (con contraste intravenoso)
  • Alto riesgo de enfermedad metastásica con 4 o más ganglios linfáticos regionales (cN2). El estado ganglionar clínico o "cN" para la elegibilidad incluye el número total de ganglios (N2 = 4 o más) en las estaciones mesorrectal y rectal superior que miden >= 1,0 cm en cualquier eje en imágenes transversales o endoscópicas. Los nodos deben medir 1,0 cm o más para que se consideren positivos para este requisito de elegibilidad
  • No es candidato para la resección quirúrgica con preservación del esfínter antes de la terapia neoadyuvante (según lo planeado por el cirujano principal)
• Los pacientes deben haber recibido 8 ciclos de leucovorina, fluorouracilo y oxaliplatino neoadyuvantes (mFOLFOX) y deben haber completado esta terapia al menos 3 semanas (y no más de 6 semanas) antes de la inscripción en este estudio.
• Los pacientes deben tener la intención de someterse a una resección quirúrgica del tumor primario rectal después de la quimiorradioterapia.

• Edad >= 18 años

  • Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos (AE) disponibles sobre el uso de IPdR en combinación con capecitabina y RT en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1200/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina > 10 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina =< 1,5 x ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2
• Fosfatasa alcalina =< 3 x LSN institucional
• Sodio, potasio, cloruro, bicarbonato y magnesio dentro de los límites normales institucionales

• Los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]) o enfermedad conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben:

  • Tener un recuento de CD4 >= 200 células/uL dentro de los 30 días anteriores a la inscripción,
  • Estar fuera de toda terapia antirretroviral (profilaxis/tratamiento) más de 60 días antes de la inscripción, y
  • No tener evidencia de infecciones oportunistas.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados y no estar recibiendo terapia
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Los pacientes deben tener la capacidad de tragar y retener la medicación oral.

• Se desconocen los efectos de IPdR en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que los agentes radiosensibilizadores, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil (WOCBP)* y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción. Si los resultados de embarazo en orina son positivos o no pueden confirmarse como negativos, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de IPdR.

  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) se definen como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral) o que no es posmenopáusica. La menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a quimioterapia mFOLFOX6 previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Pacientes con alteración de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de IPdR oral y capecitabina (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado). Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal activa (es decir, pacientes que requieren intervenciones médicas actuales o que son sintomáticos) o tienen antecedentes de cirugía abdominal u otra afección médica que, en opinión del médico tratante, puede interferir con la motilidad o absorción GI. Se permiten pacientes con colostomías a menos que la colostomía se deba a uno de los motivos excluidos anteriormente.
• No se permite el tratamiento con warfarina. Sin embargo, se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) y DOAC (agente anticoagulante oral directo) como dabigatrán (Pradaxa), rivaroxabán y apixabán (Eliquis).
• Pacientes con una neoplasia maligna invasiva concurrente activa
• Antecedentes de neoplasia maligna rectal invasiva previa, independientemente del intervalo libre de enfermedad
• Pacientes que hayan recibido RT pélvica por cáncer de recto o RT pélvica anterior por cualquier otra neoplasia maligna que impida que el paciente reciba la RT requerida para este estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a IPdR o capecitabina
• Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque IPdR puede tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con IPdR, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con IPdR. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Pacientes que recibieron vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del ensayo y mientras participaban en el ensayo. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster, fiebre amarilla, rabia, bacillus Calmette-Guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos
• Deficiencia homocigótica conocida de DPD (dihidropirimidina deshidrogenasa)
• Antecedentes o evidencia de neumonitis activa no infecciosa
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
• Infección activa o crónica que requiere tratamiento sistémico
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el investigador principal del estudio (PI)
• Trastorno convulsivo activo no controlado con medicación
• Cáncer de colon sincrónico
• Otra neoplasia maligna invasiva dentro de los 5 años. Las excepciones son los pólipos colónicos, el cáncer de piel no melanoma o el carcinoma in situ del cuello uterino.
• Terapia antineoplásica (p. ej., quimioterapia o terapia dirigida) para otras neoplasias malignas invasivas dentro de los 5 años (para los fines de este estudio, la terapia hormonal no se considera quimioterapia)