Testen van de toevoeging van een stralingsgevoelig makend geneesmiddel, IPdR, aan de gebruikelijke chemotherapiebehandeling (capecitabine) tijdens bestralingstherapie voor endeldarmkanker

Inclusiecriteria:

• Bij diagnose moeten patiënten een histologisch bewezen adenocarcinoom van het rectum hebben gehad zonder bewijs van metastasen op afstand

• Bij de diagnose moet het grootste deel van de tumor intact zijn en moet het volgende worden gedocumenteerd:

  • Afstand van de laagste tumormarge tot de anale rand; En
  • Intentie tot sluitspiersparende of niet-sluitspiersparende chirurgische resectie volgens de hoofdchirurg; En
  • Het grootste deel van de onbehandelde tumor moet zich < 12 cm van de anale rand of onder de peritoneale reflectie bevinden, zoals bepaald door de behandelend chirurg

• Bij de diagnose moet de tumor lokaal gevorderde stadium II (T3-4 N0) of stadium III (N-positief [+]) rectumkanker zijn geweest met ten minste een van de volgende:

  • Distale locatie (zoals gedefinieerd door meting op magnetische resonantie beeldvorming [MRI], endorectale echografie [ERUS]/bekken computertomografie [CT] [met intraveneus (IV) contrast] scan of voelbaar op digitaal rectaal onderzoek [DRE]): cT3-4 =< 5 cm vanaf de anale rand, elke N
  • Omvangrijk: Elke cT4 of bewijs dat de tumor grenst aan (gedefinieerd als binnen 3 mm van) de mesorectale fascia op MRI of ERUS/bekken CT (met IV contrast) scan
  • Hoog risico op gemetastaseerde ziekte met 4 of meer regionale lymfeklieren (cN2). Klinische knooppunt- of "cN"-status om in aanmerking te komen, omvat het totale aantal knooppunten (N2 = 4 of meer) in de mesorectale en superieure rectale stations van >= 1,0 cm in elke as bij dwarsdoorsnede- of endoscopische beeldvorming. Knooppunten moeten 1,0 cm of groter zijn om als positief te worden beschouwd voor deze geschiktheidsvereiste
  • Geen kandidaat voor sluitspiersparende chirurgische resectie voorafgaand aan neoadjuvante therapie (zoals gepland door de primaire chirurg)
• Patiënten moeten 8 cycli van neoadjuvant leucovorine, fluorouracil en oxaliplatine (mFOLFOX) hebben gekregen en moeten deze therapie ten minste 3 weken (en niet meer dan 6 weken) vóór deelname aan dit onderzoek hebben voltooid
• Patiënten moeten de intentie hebben om na chemoradiotherapie chirurgische resectie van de rectale primaire tumor te ondergaan

• Leeftijd >= 18 jaar

  • Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingengegevens beschikbaar zijn over het gebruik van IPdR in combinatie met capecitabine en RT bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.200/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine > 10 g/dl
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) =< 2,5 x institutionele ULN
• Alanine-aminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN
• Creatinine =< 1,5 x institutionele ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Alkalische fosfatase =< 3 x institutionele ULN
• Natrium, kalium, chloride, bicarbonaat en magnesium binnen institutionele normale grenzen

• Patiënten met verworven immunodeficiëntiesyndroom (verworven immunodeficiëntiesyndroom [AIDS]-gerelateerde ziekten) of bekende ziekte van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) moeten:

  • Een CD4-telling hebben >= 200 cellen/uL binnen 30 dagen voor inschrijving,
  • Alle antiretrovirale therapie (profylaxe/behandeling) meer dan 60 dagen vóór inschrijving stopzetten, en
  • Geen bewijs hebben van opportunistische infecties
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten behandeld en genezen zijn en geen therapie krijgen
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn
• Patiënten moeten in staat zijn orale medicatie door te slikken en vast te houden

• De effecten van IPdR op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat radiosensibiliserende middelen en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)* en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vóór aanvang van de studie en voor de duur van de deelname aan de studie. WOCBP moet binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinezwangerschapsresultaten positief zijn of niet als negatief kunnen worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de IPdR-toediening

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere mFOLFOX6-chemotherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale aandoening die de absorptie van oraal IPdR en capecitabine (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm). Patiënten met een actieve inflammatoire darmaandoening (d.w.z. patiënten die momenteel medische interventies nodig hebben of die symptomatisch zijn) of een voorgeschiedenis hebben van buikoperaties of andere medische aandoeningen die, naar de mening van de behandelend arts, de GI-motiliteit of absorptie kunnen verstoren. Patiënten met een colostoma zijn toegestaan, tenzij een colostoma om een ​​van de bovenstaande uitgesloten redenen is
• Behandeling met warfarine is niet toegestaan. Behandeling met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) en DOAC's (directe orale anticoagulantia) zoals dabigatran (Pradaxa), rivaroxaban en apixaban (Eliquis) is echter toegestaan
• Patiënten met een actieve gelijktijdige invasieve maligniteit
• Geschiedenis van eerdere invasieve rectale maligniteit, ongeacht het ziektevrije interval
• Patiënten die bekken-RT hebben gekregen voor rectumkanker, of eerder bekken-RT hebben gekregen voor een andere maligniteit waardoor de patiënt de vereiste RT voor dit onderzoek niet zou krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als IPdR of capecitabine
• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat IPdR mogelijk teratogene of abortieve effecten kan hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met IPdR, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met IPdR. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten die levende vaccins kregen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en tijdens deelname aan de proef. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster, gele koorts, hondsdolheid, bacillus Calmette-Guerin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan
• Bekende homozygote DPD-deficiëntie (dihydropyrimidinedehydrogenase).
• Geschiedenis van, of enig bewijs van, actieve niet-infectieuze pneumonitis
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis)
• Actieve of chronische infectie die systemische therapie vereist
• Diagnose van immunodeficiëntie of ontvangen van systemische steroïdentherapie of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoekstherapie. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de onderzoekshoofdonderzoeker (PI)
• Actieve epileptische aandoening die niet onder controle is door medicatie
• Synchrone darmkanker
• Andere invasieve maligniteiten binnen 5 jaar. Uitzonderingen zijn darmpoliepen, niet-melanome huidkanker of carcinoma-in-situ van de baarmoederhals
• Antineoplastische therapie (bijv. chemotherapie of gerichte therapie) voor andere invasieve maligniteiten binnen 5 jaar (voor de doeleinden van deze studie wordt hormonale therapie niet als chemotherapie beschouwd)