Testando a adição de um medicamento sensibilizador de radiação, IPdR, ao tratamento quimioterápico usual (capecitabina) durante a radioterapia para câncer retal

Critério de inclusão:

• No momento do diagnóstico, os pacientes devem ter adenocarcinoma do reto comprovado histologicamente, sem evidência de metástases à distância

• No momento do diagnóstico, a maior parte do tumor deve estar intacta e o seguinte deve ser documentado:

  • Distância da margem mais baixa do tumor à borda anal; e
  • Intenção de ressecção cirúrgica poupadora de esfíncter ou não poupadora de esfíncter de acordo com o cirurgião principal; e
  • A maior parte do tumor não tratado deve estar < 12 cm da borda anal ou abaixo da reflexão peritoneal, conforme determinado pelo cirurgião responsável

• No momento do diagnóstico, o tumor deve ser câncer retal em estágio II (T3-4 N0) ou estágio III (N positivo [+]) localmente avançado com pelo menos um dos seguintes:

  • Localização distal (conforme definido pela medição na ressonância magnética [MRI], ultrassonografia endorretal [ERUS]/tomografia computadorizada pélvica [TC] [com contraste intravenoso (IV)] ou palpável no exame retal digital [DRE]): cT3-4 =< 5 cm da borda anal, qualquer N
  • Volumoso: Qualquer cT4 ou evidência de que o tumor é adjacente (definido como dentro de 3 mm) da fáscia mesorretal na ressonância magnética ou ERUS/TC pélvica (com contraste IV)
  • Alto risco de doença metastática com 4 ou mais linfonodos regionais (cN2). O status clínico Nodal ou "cN" para elegibilidade inclui o número total de linfonodos (N2 = 4 ou mais) nas estações mesorretal e retal superior medindo >= 1,0 cm em qualquer eixo na imagem transversal ou endoscópica. Os nós devem medir 1,0 cm ou mais para serem considerados positivos para este requisito de elegibilidade
  • Não é candidato para ressecção cirúrgica poupadora de esfíncter antes da terapia neoadjuvante (conforme planejado pelo cirurgião principal)
• Os pacientes devem ter recebido 8 ciclos de leucovorina neoadjuvante, fluorouracil e oxaliplatina (mFOLFOX) e devem ter concluído esta terapia pelo menos 3 semanas (e não mais que 6 semanas) antes da inscrição neste estudo
• Os pacientes devem pretender se submeter à ressecção cirúrgica do tumor primário retal após quimiorradioterapia

• Idade >= 18 anos

  • Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos (EA) disponíveis sobre o uso de IPdR em combinação com capecitabina e RT em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.200/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina > 10 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase de glutamato piruvato sérico [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Creatinina =< 1,5 x LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2
• Fosfatase alcalina = < 3 x LSN institucional
• Sódio, potássio, cloreto, bicarbonato e magnésio dentro dos limites normais institucionais

• Pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida (doenças relacionadas à síndrome de imunodeficiência adquirida [AIDS]) ou doença conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) devem:

  • Ter uma contagem de CD4 >= 200 células/uL dentro de 30 dias antes da inscrição,
  • Estar fora de toda a terapia antirretroviral (profilaxia/tratamento) mais de 60 dias antes da inscrição, e
  • Não tem evidência de infecções oportunistas
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados e não estar recebendo terapia
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• Os pacientes devem ter a capacidade de engolir e reter a medicação oral

• Os efeitos de IPdR no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes radiossensibilizantes, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP)* e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. WOCBP deve ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes da inscrição. Se os resultados da gravidez na urina forem positivos ou não puderem ser confirmados como negativos, será necessário um teste de gravidez no soro. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de IPdR

  • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são definidas como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não está na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à quimioterapia anterior com mFOLFOX6 (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de IPdR oral e capecitabina (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado). Pacientes com doença inflamatória intestinal ativa (ou seja, pacientes que necessitam de intervenções médicas atuais ou que são sintomáticos) ou têm histórico de cirurgia abdominal ou outra condição médica que pode, na opinião do médico assistente, interferir na motilidade ou absorção gastrointestinal. Pacientes com colostomias são permitidos, a menos que a colostomia seja por um dos motivos excluídos acima
• O tratamento com varfarina não é permitido. No entanto, a terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) e DOACs (agente anticoagulante oral direto) como dabigatrana (Pradaxa), rivaroxabana e apixabana (Eliquis) é permitida
• Pacientes com neoplasia invasiva concomitante ativa
• História de malignidade retal invasiva prévia, independentemente do intervalo livre de doença
• Pacientes que receberam RT pélvica para câncer retal ou RT pélvica anterior para qualquer outra malignidade que impediria o paciente de receber a RT necessária para este estudo
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a IPdR ou capecitabina
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque IPdR pode ter potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com IPdR, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com IPdR. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes que receberam vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental e enquanto participavam do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster, febre amarela, raiva, bacilo Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham vírus vivos são permitidas
• Deficiência homozigótica conhecida de DPD (dihidropirimidina desidrogenase)
• História ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• História de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Infecção ativa ou crônica que requer terapia sistêmica
• Diagnóstico de imunodeficiência ou tratamento com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora 7 dias antes da primeira dose da terapia em estudo. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta com o investigador principal (PI) do estudo
• Distúrbio convulsivo ativo não controlado por medicamentos
• Câncer de cólon síncrono
• Outra malignidade invasiva em 5 anos. As exceções são pólipos colônicos, câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero
• Terapia antineoplásica (por exemplo, quimioterapia ou terapia direcionada) para outras malignidades invasivas dentro de 5 anos (para os propósitos deste estudo, a terapia hormonal não é considerada quimioterapia)