Test dell'aggiunta di un farmaco sensibilizzante alle radiazioni, IPdR, al normale trattamento chemioterapico (capecitabina) durante la radioterapia per il cancro del retto

Criterio di inclusione:

• Alla diagnosi, i pazienti devono aver avuto un adenocarcinoma del retto istologicamente provato senza evidenza di metastasi a distanza

• Alla diagnosi, la maggior parte del tumore deve essere intatta e deve essere documentato quanto segue:

  • Distanza del margine inferiore del tumore dal margine anale; E
  • Intento per la resezione chirurgica con risparmio di sfintere o senza risparmio di sfintere secondo il chirurgo primario; E
  • La maggior parte del tumore non trattato deve essere < 12 cm dal margine anale o al di sotto del riflesso peritoneale, come determinato dal chirurgo curante

• Alla diagnosi, il tumore deve essere stato localmente avanzato in stadio II (T3-4 N0) o in stadio III (N positivo [+]) del retto con almeno uno dei seguenti:

  • Localizzazione distale (come definita dalla misurazione mediante risonanza magnetica [MRI], ecografia endorettale [ERUS]/tomografia computerizzata pelvica [TC] [con contrasto endovenoso (IV)] o palpabile all'esame rettale digitale [DRE]): cT3-4 =< 5 cm dal margine anale, qualsiasi N
  • Bulky: qualsiasi cT4 o evidenza che il tumore sia adiacente (definito come entro 3 mm) alla fascia mesorettale alla risonanza magnetica o ERUS/TC pelvica (con mezzo di contrasto IV)
  • Alto rischio di malattia metastatica con 4 o più linfonodi regionali (cN2). Lo stato clinico nodale o "cN" per l'idoneità include il numero totale di linfonodi (N2 = 4 o più) nelle stazioni mesorettale e rettale superiore che misurano >= 1,0 cm su qualsiasi asse all'imaging in sezione trasversale o endoscopico. I nodi devono misurare almeno 1,0 cm per essere considerati positivi per questo requisito di idoneità
  • Non candidato alla resezione chirurgica con risparmio dello sfintere prima della terapia neoadiuvante (come pianificato dal chirurgo primario)
• I pazienti devono aver ricevuto 8 cicli di leucovorin neoadiuvante, fluorouracile e oxaliplatino (mFOLFOX) e devono aver completato questa terapia almeno 3 settimane (e non più di 6 settimane) prima dell'arruolamento in questo studio
• I pazienti devono avere intenzione di sottoporsi a resezione chirurgica del tumore primitivo del retto dopo chemioradioterapia

• Età >= 18 anni

  • Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi (AE) sull'uso di IPdR in combinazione con capecitabina e RT in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.200/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina > 10 g/dL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 60 mL/min/1,73 m^2
• Fosfatasi alcalina =< 3 x ULN istituzionale
• Sodio, potassio, cloruro, bicarbonato e magnesio entro i normali limiti istituzionali

• I pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (malattie correlate alla sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS]) o malattia nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) devono:

  • Avere una conta dei CD4 >= 200 cellule/uL entro 30 giorni prima dell'arruolamento,
  • Interrompere tutte le terapie antiretrovirali (profilassi/trattamento) più di 60 giorni prima dell'arruolamento e
  • Non avere evidenza di infezioni opportunistiche
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati e non devono ricevere alcuna terapia
• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• I pazienti devono avere la capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale

• Gli effetti dell'IPdR sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti radiosensibilizzanti così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile (WOCBP)* e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o di barriera del controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Il WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'arruolamento. Se i risultati della gravidanza sulle urine sono positivi o non possono essere confermati come negativi, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di IPdR

  • Le donne in età fertile (WOCBP) sono definite come donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non sono in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a precedente chemioterapia con mFOLFOX6 (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Pazienti con funzionalità gastrointestinale compromessa (GI) o malattie gastrointestinali che possono alterare in modo significativo l'assorbimento di IPdR orale e capecitabina (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue). Pazienti con malattia infiammatoria intestinale attiva (cioè pazienti che richiedono interventi medici in corso o che sono sintomatici) o hanno una storia di chirurgia addominale o altre condizioni mediche che possono, a parere del medico curante, interferire con la motilità o l'assorbimento gastrointestinale. I pazienti con colostomie sono consentiti a meno che la colostomia non sia per uno dei motivi preclusi sopra
• Il trattamento con warfarin non è consentito. Tuttavia, è consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) e DOAC (agente anticoagulante orale diretto) come dabigatran (Pradaxa), rivaroxaban e apixaban (Eliquis).
• Pazienti con un tumore maligno invasivo concomitante attivo
• Storia di precedente tumore maligno del retto invasivo, indipendentemente dall'intervallo libero da malattia
• Pazienti che hanno ricevuto RT pelvica per cancro del retto o precedente RT pelvica per qualsiasi altro tumore maligno che impedirebbe al paziente di ricevere la RT richiesta per questo studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a IPdR o capecitabina
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché l'IPdR può avere il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con IPdR, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con IPdR. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale e durante la partecipazione allo studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, bacillo di Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi
• Deficit omozigote noto di DPD (diidro pirimidina deidrogenasi).
• Anamnesi o evidenza di polmonite attiva non infettiva
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Storia di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis)
• Infezione attiva o cronica che richiede una terapia sistemica
• - Diagnosi di immunodeficienza o ricezione di terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose della terapia in studio. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con il ricercatore principale dello studio (PI)
• Disturbo convulsivo attivo non controllato da farmaci
• Cancro del colon sincrono
• Altri tumori maligni invasivi entro 5 anni. Le eccezioni sono i polipi del colon, il cancro della pelle non melanoma o il carcinoma in situ della cervice
• Terapia antineoplastica (ad esempio, chemioterapia o terapia mirata) per altri tumori maligni invasivi entro 5 anni (ai fini di questo studio la terapia ormonale non è considerata chemioterapia)