Prüfung der Zugabe eines strahlensensibilisierenden Arzneimittels, IPdR, zur üblichen Chemotherapie (Capecitabin) während der Strahlentherapie bei Rektumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Zum Zeitpunkt der Diagnose müssen die Patienten ein histologisch nachgewiesenes Adenokarzinom des Rektums ohne Hinweise auf Fernmetastasen gehabt haben

• Bei der Diagnose muss der größte Teil des Tumors intakt gewesen sein, und Folgendes muss dokumentiert werden:

  • Abstand des untersten Tumorrandes vom Analrand; Und
  • Absicht einer schließmuskelerhaltenden oder nicht schließmuskelerhaltenden chirurgischen Resektion gemäß dem primären Chirurgen; Und
  • Der Großteil des unbehandelten Tumors muss < 12 cm vom Analrand oder unterhalb der Peritonealreflexion liegen, wie vom behandelnden Chirurgen festgelegt

• Bei der Diagnose muss der Tumor ein lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom im Stadium II (T3-4 N0) oder Stadium III (N positiv [+]) mit mindestens einem der folgenden Merkmale gewesen sein:

  • Distale Lage (definiert durch Messung bei Magnetresonanztomographie [MRT], endorektalem Ultraschall [ERUS]/Becken-Computertomographie [CT] [mit intravenösem (IV) Kontrast]-Scan oder tastbar bei digitaler rektaler Untersuchung [DRE]): cT3-4 =< 5 cm vom Analrand, beliebiger N
  • Sperrig: Jegliches cT4 oder Anzeichen dafür, dass der Tumor im MRT oder ERUS/Becken-CT (mit IV-Kontrast) an die mesorektale Faszie angrenzt (definiert als innerhalb von 3 mm davon).
  • Hohes Risiko für Metastasen mit 4 oder mehr regionalen Lymphknoten (cN2). Der klinische Nodal- oder „cN“-Status für die Eignung umfasst die Gesamtzahl der Knoten (N2 = 4 oder mehr) in den mesorektalen und oberen Rektalstationen, die auf einer Querschnitts- oder endoskopischen Bildgebung in jeder Achse >= 1,0 cm messen. Nodien müssen mindestens 1,0 cm groß sein, um als positiv für diese Berechtigungsvoraussetzung betrachtet zu werden
  • Kein Kandidat für eine sphinktererhaltende chirurgische Resektion vor neoadjuvanter Therapie (wie vom primären Chirurgen geplant)
• Die Patienten müssen 8 Zyklen neoadjuvantes Leucovorin, Fluorouracil und Oxaliplatin (mFOLFOX) erhalten haben und diese Therapie mindestens 3 Wochen (und nicht mehr als 6 Wochen) vor der Aufnahme in diese Studie abgeschlossen haben
• Die Patienten müssen beabsichtigen, sich nach einer Radiochemotherapie einer chirurgischen Resektion des rektalen Primärtumors zu unterziehen

• Alter >= 18 Jahre

  • Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen (AE) zur Anwendung von IPdR in Kombination mit Capecitabin und RT bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen jedoch für zukünftige pädiatrische Studien infrage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.200/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin > 10 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Kreatinin = < 1,5 x institutioneller ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Alkalische Phosphatase = < 3 x institutioneller ULN
• Natrium, Kalium, Chlorid, Bikarbonat und Magnesium innerhalb der institutionellen Normalgrenzen

• Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (Erkrankungen im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom [AIDS]) oder bekannter Erkrankung mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) müssen:

  • Haben Sie eine CD4-Zahl >= 200 Zellen/uL innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung,
  • Keine antiretrovirale Therapie (Prophylaxe/Behandlung) mehr als 60 Tage vor der Aufnahme und
  • Haben Sie keine Hinweise auf opportunistische Infektionen
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein und dürfen keine Therapie erhalten
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten

• Die Auswirkungen von IPdR auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Radiosensibilisatoren sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)* und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme. WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor der Einschreibung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn die Urinschwangerschaftsergebnisse positiv sind oder nicht als negativ bestätigt werden können, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der IPdR-Verabreichung eine angemessene Verhütung anzuwenden

  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Teilnehmende mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die über einen gesetzlichen Vertreter (LAR) und/oder ein Familienmitglied verfügen, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen mFOLFOX6-Chemotherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem IPdR und Capecitabin (z. Geschwürerkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). Patienten mit aktiver entzündlicher Darmerkrankung (d. h. Patienten, die aktuelle medizinische Eingriffe benötigen oder die symptomatisch sind) oder Patienten mit einer Vorgeschichte von Bauchoperationen oder anderen Erkrankungen, die nach Ansicht des behandelnden Arztes die GI-Motilität oder -Resorption beeinträchtigen können. Patienten mit Kolostomie sind erlaubt, es sei denn, die Kolostomie erfolgt aus einem der oben genannten ausgeschlossenen Gründe
• Eine Behandlung mit Warfarin ist nicht erlaubt. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) und DOAKs (direkte orale Antikoagulantien) wie Dabigatran (Pradaxa), Rivaroxaban und Apixaban (Eliquis) ist jedoch erlaubt
• Patienten mit gleichzeitig aktiver invasiver Malignität
• Anamnese eines früheren invasiven rektalen Malignoms, unabhängig vom krankheitsfreien Intervall
• Patienten, die eine Becken-RT wegen Rektumkarzinom oder eine vorherige Becken-RT wegen einer anderen Malignität erhalten haben, die verhindern würde, dass der Patient die erforderliche RT für diese Studie erhält
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie IPdR oder Capecitabin zurückzuführen sind
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da IPdR das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben kann. Da nach der Behandlung der Mutter mit IPdR ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit IPdR behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Teilnahme an der Studie Lebendimpfstoffe erhalten haben. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt
• Bekannter homozygoter DPD-Mangel (Dihydropyrimidindehydrogenase).
• Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven nicht infektiösen Pneumonitis
• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von modifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet
• Geschichte der aktiven TB (Bacillus tuberculosis)
• Aktive oder chronische Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Studienleiter (PI) genehmigt werden.
• Aktives Anfallsleiden, das nicht durch Medikamente kontrolliert wird
• Synchroner Dickdarmkrebs
• Andere invasive Malignität innerhalb von 5 Jahren. Ausnahmen sind Kolonpolypen, nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses
• Antineoplastische Therapie (z. B. Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie) für andere invasive Malignome innerhalb von 5 Jahren (für die Zwecke dieser Studie gilt eine Hormontherapie nicht als Chemotherapie)