Testa tillägget av ett strålsensibiliserande läkemedel, IPdR, till den vanliga kemoterapibehandlingen (Capecitabin) under strålbehandling för rektalcancer

Inklusionskriterier:

• Vid diagnos måste patienter ha haft histologiskt bevisat adenokarcinom i ändtarmen utan tecken på fjärrmetastaser

• Vid diagnos måste huvuddelen av tumören ha varit intakt och följande måste dokumenteras:

  • Avståndet mellan den lägsta tumörmarginalen från analkanten; och
  • Avsikt för sfinktersparande eller icke-sfinktersparande kirurgisk resektion enligt primärkirurgen; och
  • Största delen av den obehandlade tumören måste vara < 12 cm från analkanten eller under den peritoneala reflektionen enligt den behandlande kirurgen

• Vid diagnos måste tumören ha varit lokalt avancerad stadium II (T3-4 N0) eller stadium III (N positiv [+]) rektalcancer med minst en av följande:

  • Distal lokalisering (enligt definierad genom mätning på magnetisk resonanstomografi [MRT], endorektal ultraljud [ERUS]/bäckendatortomografi [CT] [med intravenös (IV) kontrast] skanning eller påtaglig på digital rektalundersökning [DRE]): cT3-4 =< 5 cm från analkanten, valfritt N
  • Skrymmande: Alla cT4 eller bevis på att tumören ligger intill (definierad som inom 3 mm från) den mesorektala fascian vid MRT eller ERUS/bäcken CT (med IV kontrast) skanning
  • Hög risk för metastaserande sjukdom med 4 eller fler regionala lymfkörtlar (cN2). Klinisk nodal- eller "cN"-status för kvalificering inkluderar det totala antalet noder (N2 = 4 eller fler) i mesorektal- och rektalstationerna överlägsna som mäter >= 1,0 cm i valfri axel vid tvärsnitts- eller endoskopisk avbildning. Noder måste mäta 1,0 cm eller mer för att anses vara positiva för detta behörighetskrav
  • Inte en kandidat för sfinktersparande kirurgisk resektion före neoadjuvant terapi (som planerat av primärkirurgen)
• Patienterna måste ha fått 8 cykler av neoadjuvant leukovorin, fluorouracil och oxaliplatin (mFOLFOX) och måste ha genomfört denna behandling minst 3 veckor (och inte mer än 6 veckor) före inskrivningen i denna studie
• Patienter måste ha för avsikt att genomgå kirurgisk resektion av den rektala primärtumören efter kemoradioterapi

• Ålder >= 18 år

  • Eftersom inga doserings- eller biverkningsdata för närvarande finns tillgängliga för användning av IPdR i kombination med capecitabin och RT hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar
• Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 200/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin > 10 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxidoxalättiksyratransaminas [SGOT]) =< 2,5 x institutionell ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN
• Kreatinin =< 1,5 x institutionell ULN ELLER glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Alkaliskt fosfatas =< 3 x institutionell ULN
• Natrium, kalium, klorid, bikarbonat och magnesium inom institutionella normala gränser

• Patienter med förvärvat immunbristsyndrom (förvärvat immunbristsyndrom [AIDS]-relaterade sjukdomar) eller känd sjukdom med humant immunbristvirus (HIV) måste:

  • Ha ett CD4-antal >= 200 celler/uL inom 30 dagar före registrering,
  • Sluta med all antiretroviral behandling (profylax/behandling) mer än 60 dagar före inskrivningen, och
  • Har inga tecken på opportunistiska infektioner
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats och inte får någon terapi
• Patienter med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Associations funktionsklassificering. För att vara berättigade till denna prövning bör patienter vara klass 2B eller bättre
• Patienter måste ha förmågan att svälja och behålla oral medicin

• Effekterna av IPdR på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom radiosensibiliserande medel såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP)* och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet. WOCBP måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar före inskrivningen. Om uringraviditetsresultaten är positiva eller inte kan bekräftas som negativa, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad IPdR-administration

  • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Deltagare med nedsatt beslutsförmåga (IDMC) som har en lagligt auktoriserad representant (LAR) och/eller familjemedlem tillgänglig kommer också att vara berättigade

Exklusions kriterier:

• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare mFOLFOX6-kemoterapi (d.v.s. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral IPdR och capecitabin (t. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion). Patienter med aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (d.v.s. patienter som kräver aktuella medicinska ingrepp eller som är symtomatiska) eller har en historia av bukkirurgi eller annat medicinskt tillstånd som kan, enligt den behandlande läkarens åsikt, störa GI-motilitet eller absorption. Patienter med kolostomi är tillåtna såvida inte kolostomi är av någon av de uteslutna orsakerna ovan
• Behandling med warfarin är inte tillåten. Behandling med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) och DOAC (direkt oralt antikoagulerande medel) såsom dabigatran (Pradaxa), rivaroxaban och apixaban (Eliquis) är dock tillåten
• Patienter med en aktiv samtidig invasiv malignitet
• Historik med tidigare invasiv rektal malignitet, oavsett sjukdomsfritt intervall
• Patienter som har fått bäcken RT för rektalcancer, eller tidigare bäcken RT för någon annan malignitet som skulle hindra patienten från att få den erforderliga RT för denna studie
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som IPdR eller capecitabin
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom
• Patienter med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom IPdR kan ha potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med IPdR, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med IPdR. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Patienter som fick levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen och medan de deltog i försöket. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster, gul feber, rabies, bacillus Calmette-Guerin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin som inte innehåller levande virus är tillåtna
• Känd homozygot DPD-brist (dihydropyrimidindehydrogenas).
• Historik av, eller några tecken på, aktiv icke-infektiös pneumonit
• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av modifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Historik av aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Aktiv eller kronisk infektion som kräver systemisk terapi
• Diagnos av immunbrist eller mottagande av systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieterapin. Användningen av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med studiens huvudutredare (PI)
• Aktiv anfallsstörning okontrollerad av medicinering
• Synkron tjocktarmscancer
• Annan invasiv malignitet inom 5 år. Undantag är kolonpolyper, icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen
• Antineoplastisk terapi (t.ex. kemoterapi eller målinriktad terapi) för annan invasiv malignitet inom 5 år (för syftet med denna studie anses hormonbehandling inte vara kemoterapi)