Test de l'ajout d'un médicament sensibilisant aux rayonnements, IPdR, au traitement de chimiothérapie habituel (capécitabine) pendant la radiothérapie du cancer du rectum

Critère d'intégration:

• Au moment du diagnostic, les patients doivent avoir eu un adénocarcinome du rectum histologiquement prouvé sans signe de métastases à distance

• Au moment du diagnostic, la majeure partie de la tumeur doit être intacte et les éléments suivants doivent être documentés :

  • Distance entre la marge tumorale la plus basse et la marge anale ; et
  • Intention de résection chirurgicale épargnant ou non sphincter selon le chirurgien principal ; et
  • La majorité de la tumeur non traitée doit être < 12 cm de la marge anale ou en dessous de la réflexion péritonéale, tel que déterminé par le chirurgien traitant

• Au moment du diagnostic, la tumeur doit avoir été un cancer du rectum localement avancé de stade II (T3-4 N0) ou de stade III (N positif [+]) avec au moins l'un des éléments suivants :

  • Emplacement distal (tel que défini par la mesure sur l'imagerie par résonance magnétique [IRM], l'échographie endorectale [ERUS]/la tomodensitométrie pelvienne [CT] [avec contraste intraveineux (IV)] ou palpable sur l'examen rectal numérique [DRE]) : cT3-4 =< 5 cm de la marge anale, tout N
  • Encombrant : tout cT4 ou preuve que la tumeur est adjacente (définie comme à moins de 3 mm) du fascia mésorectal à l'IRM ou à l'ERUS/TDM pelvienne (avec contraste IV)
  • Risque élevé de maladie métastatique avec 4 ganglions lymphatiques régionaux ou plus (cN2). Le statut nodal clinique ou « cN » pour l'éligibilité comprend le nombre total de nœuds (N2 = 4 ou plus) dans les stations mésorectales et rectales supérieures mesurant >= 1,0 cm dans n'importe quel axe sur l'imagerie en coupe ou endoscopique. Les nœuds doivent mesurer 1,0 cm ou plus pour être considérés comme positifs pour cette condition d'éligibilité
  • Pas un candidat pour une résection chirurgicale épargnant le sphincter avant le traitement néoadjuvant (comme prévu par le chirurgien principal)
• Les patients doivent avoir reçu 8 cycles néoadjuvants de leucovorine, de fluorouracile et d'oxaliplatine (mFOLFOX) et doivent avoir terminé ce traitement au moins 3 semaines (et pas plus de 6 semaines) avant l'inscription à cette étude.
• Les patients doivent avoir l'intention de subir une résection chirurgicale de la tumeur primaire rectale après la chimioradiothérapie

• Âge >= 18 ans

  • Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables (EI) n'est actuellement disponible sur l'utilisation de l'IPdR en association avec la capécitabine et la RT chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 200/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine > 10 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle
• Créatinine =< 1,5 x LSN institutionnelle OU débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2
• Phosphatase alcaline =< 3 x LSN institutionnelle
• Sodium, potassium, chlorure, bicarbonate et magnésium dans les limites normales de l'établissement

• Les patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (maladies liées au syndrome d'immunodéficience acquise [SIDA]) ou d'une maladie connue du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) doivent :

  • Avoir un nombre de CD4 >= 200 cellules/uL dans les 30 jours précédant l'inscription,
  • Être hors de tout traitement antirétroviral (prophylaxie / traitement) plus de 60 jours avant l'inscription, et
  • Ne pas avoir de signes d'infections opportunistes
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris et ne recevoir aucun traitement
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• Les patients doivent avoir la capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale

• Les effets de l'IPdR sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents radiosensibilisants ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer (WOCBP)* et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormonale ou méthode barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude. WOCBP doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant l'inscription. Si les résultats de grossesse urinaires sont positifs ou ne peuvent pas être confirmés comme négatifs, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de l'IPdR

  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) sont définies comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. La ménopause est définie cliniquement comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles

Critère d'exclusion:

• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à une chimiothérapie mFOLFOX6 antérieure (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Patients présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'IPdR oral et de la capécitabine (par ex. maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle). Les patients atteints d'une maladie intestinale inflammatoire active (c'est-à-dire les patients nécessitant des interventions médicales en cours ou qui sont symptomatiques) ou qui ont des antécédents de chirurgie abdominale ou d'autres conditions médicales qui peuvent, de l'avis du médecin traitant, interférer avec la motilité ou l'absorption gastro-intestinale. Les patients avec une colostomie sont autorisés à moins que la colostomie ne soit pour l'une des raisons exclues ci-dessus
• Le traitement par la warfarine n'est pas autorisé. Cependant, le traitement par l'héparine, l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) et les AOD (agent anticoagulant oral direct) tels que le dabigatran (Pradaxa), le rivaroxaban et l'apixaban (Eliquis) est autorisé
• Patients atteints d'une tumeur maligne invasive concomitante active
• Antécédents de malignité rectale invasive, quel que soit l'intervalle sans maladie
• Patients ayant reçu une RT pelvienne pour un cancer du rectum ou une RT pelvienne antérieure pour toute autre tumeur maligne qui empêcherait le patient de recevoir la RT requise pour cette étude
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'IPdR ou à la capécitabine
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'IPdR peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par IPdR, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par IPdR. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Patients ayant reçu des vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai et pendant leur participation à l'essai. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivants sont autorisés
• Déficit homozygote connu en DPD (dihydro pyrimidine déshydrogénase)
• Antécédents ou signes de pneumonie active non infectieuse
• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• Antécédents de tuberculose active (Bacillus tuberculosis)
• Infection active ou chronique nécessitant un traitement systémique
• Diagnostic d'immunodéficience ou traitement systémique par stéroïdes ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation avec l'investigateur principal de l'étude (IP)
• Trouble convulsif actif non contrôlé par des médicaments
• Cancer du côlon synchrone
• Autre tumeur maligne invasive dans les 5 ans. Les exceptions sont les polypes du côlon, le cancer de la peau autre que le mélanome ou le carcinome in situ du col de l'utérus
• Thérapie antinéoplasique (par exemple, chimiothérapie ou thérapie ciblée) pour une autre tumeur maligne invasive dans les 5 ans (aux fins de cette étude, l'hormonothérapie n'est pas considérée comme une chimiothérapie)