Test af tilføjelse af et strålingssensibiliserende lægemiddel, IPdR, til den sædvanlige kemoterapibehandling (Capecitabin) under strålebehandling for endetarmskræft

Inklusionskriterier:

• Ved diagnosen skal patienter have haft histologisk påvist adenocarcinom i endetarmen uden tegn på fjernmetastaser

• Ved diagnosen skal størstedelen af ​​tumoren have været intakt, og følgende skal dokumenteres:

  • Afstanden mellem den laveste tumormargin fra analkanten; og
  • Hensigt til lukkemuskelbesparende eller ikke-sfinkterbesparende kirurgisk resektion ifølge den primære kirurg; og
  • Størstedelen af ​​den ubehandlede tumor skal være < 12 cm fra analkanten eller under den peritoneale refleksion som bestemt af den behandlende kirurg

• Ved diagnosen skal tumoren have været lokalt fremskreden stadium II (T3-4 N0) eller stadium III (N positiv [+]) endetarmskræft med mindst én af følgende:

  • Distal lokalisering (som defineret ved måling på magnetisk resonansbilleddannelse [MRI], endorektal ultralyd [ERUS]/bekkencomputertomografi [CT] [med intravenøs (IV) kontrast] scanning eller følbar på digital rektalundersøgelse [DRE]): cT3-4 =< 5 cm fra analkanten, enhver N
  • Voluminøs: Enhver cT4 eller bevis for, at tumoren støder op til (defineret som inden for 3 mm fra) den mesorektale fascia på MR- eller ERUS/bækken-CT (med IV-kontrast) scanning
  • Høj risiko for metastatisk sygdom med 4 eller flere regionale lymfeknuder (cN2). Klinisk nodal- eller "cN"-status for berettigelse inkluderer det samlede antal noder (N2 = 4 eller mere) i de mesorektale og superior rektale stationer, der måler >= 1,0 cm i enhver akse ved tværsnits- eller endoskopisk billeddannelse. Noder skal være 1,0 cm eller mere for at blive betragtet som positive for dette berettigelseskrav
  • Ikke en kandidat til lukkemuskelbesparende kirurgisk resektion forud for neoadjuverende terapi (som planlagt af den primære kirurg)
• Patienter skal have modtaget 8 cyklusser af neoadjuverende leucovorin, fluorouracil og oxaliplatin (mFOLFOX) og skal have afsluttet denne behandling mindst 3 uger (og ikke mere end 6 uger) før optagelse i denne undersøgelse
• Patienter skal have til hensigt at gennemgå kirurgisk resektion af den rektale primære tumor efter kemoradioterapi

• Alder >= 18 år

  • Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkninger (AE) data om brugen af ​​IPdR i kombination med capecitabin og RT hos patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.200/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin > 10 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) =< 2,5 x institutionel ULN
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel ULN ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Alkalisk fosfatase =< 3 x institutionel ULN
• Natrium, kalium, chlorid, bicarbonat og magnesium inden for institutionelle normale grænser

• Patienter med erhvervet immundefekt syndrom (erhvervet immundefekt syndrom [AIDS]-relaterede sygdomme) eller kendt human immundefekt virus (HIV) sygdom skal:

  • Har et CD4-tal >= 200 celler/uL inden for 30 dage før tilmelding,
  • være fri for al antiretroviral behandling (profylakse/behandling) mere end 60 dage før indskrivning, og
  • Har ingen tegn på opportunistiske infektioner
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt og ikke modtage behandling
• Patienter med kendt anamnese eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Associations funktionelle klassifikation. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre
• Patienter skal have evnen til at sluge og beholde oral medicin

• Effekterne af IPdR på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi radiosensibiliserende midler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP)* og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under studiedeltagelsens varighed. WOCBP skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før tilmelding. Hvis resultaterne af uringraviditet er positive eller ikke kan bekræftes som negative, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af IPdR-administration

  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere mFOLFOX6-kemoterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral IPdR og capecitabin (f. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion). Patienter med aktiv inflammatorisk tarmsygdom (dvs. patienter, der kræver aktuelle medicinske indgreb, eller som er symptomatiske) eller har en historie med abdominal kirurgi eller anden medicinsk tilstand, der efter den behandlende læges mening kan interferere med GI-motilitet eller absorption. Patienter med kolostomi er tilladt, medmindre kolostomi er af en af ​​de udelukkede årsager ovenfor
• Behandling med warfarin er ikke tilladt. Behandling med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) og DOAC'er (direkte oralt antikoagulerende middel) såsom dabigatran (Pradaxa), rivaroxaban og apixaban (Eliquis) er dog tilladt
• Patienter med en aktiv samtidig invasiv malignitet
• Anamnese med tidligere invasiv rektal malignitet, uanset sygdomsfrit interval
• Patienter, der har modtaget bækken RT for endetarmskræft, eller tidligere bækken RT for enhver anden malignitet, der ville forhindre patienten i at modtage den nødvendige RT til denne undersøgelse
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som IPdR eller capecitabin
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi IPdR kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med IPdR, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med IPdR. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Patienter, der modtog levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling, og mens de deltog i forsøget. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster, gul feber, rabies, bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt
• Kendt homozygot DPD (dihydro pyrimidin dehydrogenase) mangel
• Anamnese med eller tegn på aktiv ikke-infektiøs pneumonitis
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af modificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Anamnese med aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Aktiv eller kronisk infektion, der kræver systemisk terapi
• Diagnose af immundefekt eller modtagelse af systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesterapi. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med undersøgelsens hovedinvestigator (PI)
• Aktiv anfaldsforstyrrelse ukontrolleret af medicin
• Synkron tyktarmskræft
• Anden invasiv malignitet inden for 5 år. Undtagelser er colonpolypper, ikke-melanom hudkræft eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen
• Antineoplastisk terapi (f.eks. kemoterapi eller målrettet terapi) for anden invasiv malignitet inden for 5 år (i forbindelse med denne undersøgelse betragtes hormonbehandling ikke som kemoterapi)