Testowanie dodania leku uwrażliwiającego na promieniowanie, IPdR, do zwykłej chemioterapii (kapecytabina) podczas radioterapii raka odbytnicy

Kryteria przyjęcia:

• W momencie rozpoznania pacjenci musieli mieć potwierdzonego histologicznie gruczolakoraka odbytnicy bez śladów odległych przerzutów

• W momencie rozpoznania większa część guza musi być nienaruszona i należy udokumentować:

  • Odległość najniższego marginesu guza od brzegu odbytu; I
  • Zamiar resekcji chirurgicznej oszczędzającej lub nieoszczędzającej zwieracza w zależności od chirurga pierwszego kontaktu; I
  • Większość nieleczonego guza musi znajdować się < 12 cm od krawędzi odbytu lub poniżej odbicia otrzewnej, zgodnie z ustaleniami chirurga prowadzącego

• W momencie rozpoznania guz musiał być miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy w stadium II (T3-4 N0) lub III (N dodatni [+]) z co najmniej jednym z poniższych:

  • Lokalizacja dystalna (określona na podstawie pomiaru rezonansu magnetycznego [MRI], USG endorektalnego [ERUS]/tomografii komputerowej miednicy [CT] [z kontrastem dożylnym (IV)] lub wyczuwalna podczas badania palpacyjnego przez odbytnicę [DRE]): cT3-4 =< 5 cm od krawędzi odbytu, dowolne N
  • Masywny: Dowolny cT4 lub dowód na to, że guz sąsiaduje (zdefiniowany jako w odległości 3 mm od) powięzi mezorektum w badaniu MRI lub ERUS/TK miednicy (z kontrastem dożylnym)
  • Wysokie ryzyko choroby przerzutowej z 4 lub więcej regionalnymi węzłami chłonnymi (cN2). Stan węzłów klinicznych lub „cN” kwalifikujący obejmuje całkowitą liczbę węzłów (N2 = 4 lub więcej) w stacjach mezorektum i górnym odbytnicy, mierzących >= 1,0 cm w dowolnej osi w obrazowaniu przekrojowym lub endoskopowym. Węzły muszą mierzyć 1,0 cm lub więcej, aby zostały uznane za dodatnie dla tego wymogu kwalifikowalności
  • Nie jest kandydatem do resekcji chirurgicznej oszczędzającej zwieracze przed terapią neoadjuwantową (zgodnie z planem chirurga pierwszego kontaktu)
• Pacjenci musieli otrzymać 8 cykli neoadiuwantowej leukoworyny, fluorouracylu i oksaliplatyny (mFOLFOX) i ukończyć tę terapię co najmniej 3 tygodnie (i nie więcej niż 6 tygodni) przed włączeniem do tego badania
• Pacjenci muszą mieć zamiar poddania się chirurgicznej resekcji pierwotnego guza odbytnicy po chemioradioterapii

• Wiek >= 18 lat

  • Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych (AE) dotyczące stosowania IPdR w skojarzeniu z kapecytabiną i RT u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1200/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina > 10 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) =< 2,5 x ULN w placówce
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce
• Kreatynina =< 1,5 x GGN w placówce LUB wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Fosfataza alkaliczna =< 3 x ULN w placówce
• Sód, potas, chlorki, wodorowęglany i magnez mieszczą się w normie obowiązującej w danej placówce

• Pacjenci z zespołem nabytego niedoboru odporności (choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności [AIDS]) lub chorobą związaną z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) muszą:

  • Mieć liczbę CD4 >= 200 komórek/ul w ciągu 30 dni przed rejestracją,
  • Odstawić wszelką terapię antyretrowirusową (profilaktyka/leczenie) na ponad 60 dni przed włączeniem do badania oraz
  • Nie mają dowodów na infekcje oportunistyczne
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni i nie otrzymywali żadnej terapii
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej
• Pacjenci muszą mieć zdolność połykania i zatrzymywania leków doustnych

• Wpływ IPdR na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki uwrażliwiające na promieniowanie, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP)* i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencji) przed przystąpieniem do badania i na czas udziału w badaniu. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed rejestracją. Jeśli wyniki ciąży z moczu są pozytywne lub nie można ich potwierdzić jako ujemne, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania IPdR

  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) definiuje się jako każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie przeszła chirurgicznej sterylizacji (histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników) lub która nie jest po menopauzie. Menopauza jest definiowana klinicznie jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety powyżej 45 roku życia przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Uczestnicy z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) i/lub członka rodziny, również będą kwalifikować się

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą chemioterapią mFOLFOX6 (tj. z resztkową toksycznością > 1. stopnia), z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która może znacząco zmieniać wchłanianie IPdR podawanego doustnie i kapecytabiny (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego). Pacjenci z czynną chorobą zapalną jelit (tj. pacjenci wymagający bieżącej interwencji medycznej lub wykazujący objawy) lub przebyty w przeszłości zabieg chirurgiczny jamy brzusznej lub inny stan chorobowy, który w opinii lekarza prowadzącego może wpływać na motorykę przewodu pokarmowego lub wchłanianie. Pacjenci z kolostomią są dopuszczeni, chyba że kolostomia jest spowodowana jednym z powyższych wykluczonych powodów
• Leczenie warfaryną jest niedozwolone. Dozwolona jest jednak terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) i DOAC (bezpośredni doustny lek przeciwkrzepliwy), takimi jak dabigatran (Pradaxa), rywaroksaban i apiksaban (Eliquis)
• Pacjenci z aktywnym współistniejącym inwazyjnym nowotworem złośliwym
• Historia wcześniejszego inwazyjnego raka odbytnicy, niezależnie od okresu wolnego od choroby
• Pacjenci, którzy otrzymali RT miednicy z powodu raka odbytnicy lub wcześniej RT miednicy z powodu jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego, który uniemożliwiłby pacjentowi otrzymanie wymaganej RT w tym badaniu
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do IPdR lub kapecytabiny
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ IPdR może mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki IPdR, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona IPdR. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego i podczas udziału w badaniu. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna/półpasiec, żółta gorączka, wścieklizna, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów
• Znany homozygotyczny niedobór DPD (dehydrogenazy dihydropirymidynowej).
• Historia lub jakikolwiek dowód aktywnego niezakaźnego zapalenia płuc
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem środków modyfikujących, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Historia czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Aktywna lub przewlekła infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii steroidowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanej terapii. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z głównym badaczem badania (PI)
• Aktywne zaburzenie napadowe niekontrolowane lekami
• Synchroniczny rak jelita grubego
• Inny inwazyjny nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat. Wyjątkiem są polipy okrężnicy, nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy
• Terapia przeciwnowotworowa (np. chemioterapia lub terapia celowana) innego inwazyjnego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat (dla celów tego badania terapia hormonalna nie jest uważana za chemioterapię)