Testování přidání radiačně senzibilizujícího léku, IPdR, k obvyklé chemoterapeutické léčbě (kapecitabin) během radiační terapie rakoviny rekta

Kritéria pro zařazení:

• Při diagnóze museli mít pacienti histologicky prokázaný adenokarcinom rekta bez známek vzdálených metastáz

• Při diagnóze musí být hlavní část nádoru neporušená a musí být zdokumentováno následující:

  • Vzdálenost nejnižšího okraje tumoru od análního okraje; a
  • Záměr pro sfinkter šetřící nebo nesfinkter šetřící chirurgickou resekci dle primáře; a
  • Většina neléčeného nádoru musí být < 12 cm od análního okraje nebo pod peritoneálním odrazem, jak určí ošetřující chirurg

• Při diagnóze musí být nádor lokálně pokročilého stadia II (T3-4 N0) nebo stadia III (N pozitivní [+]) rakoviny konečníku s alespoň jedním z následujících:

  • Distální umístění (jak je definováno měřením na magnetické rezonanci [MRI], endorektálním ultrazvukem [ERUS]/pánevní počítačová tomografie [CT] [s intravenózním (IV) kontrastem] skenováním nebo hmatatelné při digitálním rektálním vyšetření [DRE]): cT3-4 =< 5 cm od análního okraje, jakékoli N
  • Objemný: Jakýkoli cT4 nebo důkaz, že nádor sousedí (definováno jako do 3 mm od) mezorektální fascie na MRI nebo ERUS/pelvic CT (s IV kontrastem) skenu
  • Vysoké riziko metastatického onemocnění se 4 nebo více regionálními lymfatickými uzlinami (cN2). Klinický stav uzlin nebo „cN“ pro způsobilost zahrnuje celkový počet uzlů (N2 = 4 nebo více) v mezorektální a horní rektální stanici o rozměrech >= 1,0 cm v jakékoli ose při příčném nebo endoskopickém zobrazení. Aby byly uzly pro tento požadavek způsobilosti považovány za pozitivní, musí měřit 1,0 cm nebo více
  • Není kandidátem na chirurgickou resekci šetřící svěrač před neoadjuvantní terapií (jak plánuje primář)
• Pacienti musí dostat 8 cyklů neoadjuvantního leukovorinu, fluorouracilu a oxaliplatiny (mFOLFOX) a musí tuto léčbu dokončit alespoň 3 týdny (a ne více než 6 týdnů) před zařazením do této studie
• Pacienti musí mít v úmyslu podstoupit chirurgickou resekci primárního nádoru rekta po chemoradioterapii

• Věk >= 18 let

  • Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích (AE) o použití IPdR v kombinaci s kapecitabinem a RT u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1200/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin > 10 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) =< 2,5 x institucionální ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální ULN NEBO glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Alkalická fosfatáza =< 3 x ústavní ULN
• Sodík, draslík, chlorid, hydrogenuhličitan a hořčík v rámci ústavních normálních limitů

• Pacienti se syndromem získané imunodeficience (onemocnění související se syndromem získané imunodeficience [AIDS]) nebo se známým onemocněním způsobeným virem lidské imunodeficience (HIV) musí:

  • mít počet CD4 >= 200 buněk/ul do 30 dnů před zápisem,
  • Vynechte veškerou antiretrovirovou terapii (profylaxi/léčbu) více než 60 dní před zařazením do studie a
  • Nemít žádné známky oportunních infekcí
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni a nedostávají žádnou léčbu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Pacienti musí mít schopnost polykat a uchovávat perorální léky

• Účinky IPdR na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a proto, že radiosenzibilizační činidla, stejně jako další terapeutická činidla použitá v této studii, jsou známá jako teratogenní, ženy ve fertilním věku (WOCBP)* a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studia a po dobu účasti na studiu. WOCBP musí mít negativní těhotenský test z moči nebo séra do 72 hodin před zápisem. Pokud jsou výsledky těhotenství v moči pozitivní nebo je nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání IPdR

  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí chemoterapie mFOLFOX6 (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci perorálního IPdR a kapecitabinu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva). Pacienti s aktivním zánětlivým onemocněním střev (tj. pacienti vyžadující současné lékařské zákroky nebo kteří jsou symptomatickí) nebo mají v anamnéze operaci břicha nebo jiný zdravotní stav, který může podle názoru ošetřujícího lékaře interferovat s GI motilitou nebo absorpcí. Pacienti s kolostomiemi jsou povoleni, pokud kolostomie není z jednoho z výše uvedených důvodů
• Léčba warfarinem není povolena. Je však povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) a DOAC (přímé perorální antikoagulační činidlo), jako je dabigatran (Pradaxa), rivaroxaban a apixaban (Eliquis).
• Pacienti s aktivním souběžným invazivním maligním onemocněním
• Předchozí invazivní rektální malignita v anamnéze, bez ohledu na interval bez onemocnění
• Pacienti, kteří podstoupili RT pánve pro karcinom rekta nebo předchozí RT pánve pro jakoukoli jinou malignitu, která by pacientovi zabránila v podání požadované RT pro tuto studii
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako IPdR nebo kapecitabin
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože IPdR může mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky s IPdR, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena IPdR. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti, kteří dostali živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby a během účasti ve studii. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, bacil Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus
• Známý homozygotní deficit DPD (dihydropyrimidindehydrogenázy).
• Anamnéza nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím modifikujících látek, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Historie aktivní TBC (Bacillus tuberculosis)
• Aktivní nebo chronická infekce vyžadující systémovou léčbu
• Diagnóza imunodeficience nebo užívání systémové terapie steroidy nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studijní terapie. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s hlavním řešitelem studie (PI).
• Aktivní záchvatová porucha nekontrolovaná léky
• Synchronní rakovina tlustého střeva
• Jiná invazivní malignita do 5 let. Výjimkou jsou polypy tlustého střeva, nemelanomová rakovina kůže nebo karcinom děložního čípku in situ
• Antineoplastická léčba (např. chemoterapie nebo cílená léčba) u jiných invazivních malignit do 5 let (pro účely této studie se hormonální terapie nepovažuje za chemoterapii)