Testing av tillegg av et strålesensibiliserende medikament, IPdR, til den vanlige kjemoterapibehandlingen (Capecitabin) under strålebehandling for endetarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Ved diagnose må pasienter ha hatt histologisk påvist adenokarsinom i endetarmen uten tegn på fjernmetastaser

• Ved diagnose må hoveddelen av svulsten ha vært intakt, og følgende må dokumenteres:

  • Avstand til den laveste tumormarginen fra analkanten; og
  • Hensikt for lukkemuskelbesparende eller ikke-sfinkterbesparende kirurgisk reseksjon i henhold til primærkirurgen; og
  • Størstedelen av den ubehandlede svulsten må være < 12 cm fra analkanten eller under den peritoneale refleksjonen som bestemt av den behandlende kirurgen

• Ved diagnose må svulsten ha vært lokalt avansert stadium II (T3-4 N0) eller stadium III (N positiv [+]) rektalkreft med minst ett av følgende:

  • Distal plassering (som definert ved måling på magnetisk resonanstomografi [MRI], endorektal ultralyd [ERUS]/bekkencomputertomografi [CT] [med intravenøs (IV) kontrast] skanning eller følbar på digital rektalundersøkelse [DRE]): cT3-4 =< 5 cm fra analkanten, eventuell N
  • voluminøs: Enhver cT4 eller bevis på at svulsten er tilstøtende (definert som innenfor 3 mm fra) den mesorektale fascia på MR- eller ERUS/bekken-CT (med IV-kontrast) skanning
  • Høy risiko for metastatisk sykdom med 4 eller flere regionale lymfeknuter (cN2). Klinisk nodal eller "cN"-status for kvalifisering inkluderer det totale antallet noder (N2 = 4 eller mer) i mesorektale og superior rektale stasjoner som måler >= 1,0 cm i en hvilken som helst akse ved tverrsnitts- eller endoskopisk avbildning. Noder må være 1,0 cm eller mer for å anses som positive for dette kvalifikasjonskravet
  • Ikke en kandidat for lukkemuskelbesparende kirurgisk reseksjon før neoadjuvant terapi (som planlagt av primærkirurgen)
• Pasienter må ha mottatt 8 sykluser med neoadjuvant leucovorin, fluorouracil og oxaliplatin (mFOLFOX) og må ha fullført denne behandlingen minst 3 uker (og ikke mer enn 6 uker) før de ble registrert i denne studien
• Pasienter må ha til hensikt å gjennomgå kirurgisk reseksjon av rektal primærtumor etter kjemoradioterapi

• Alder >= 18 år

  • Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av IPdR i kombinasjon med capecitabin og RT hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier
• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1200/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin > 10 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Kreatinin =< 1,5 x institusjonell ULN ELLER glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Alkalisk fosfatase =< 3 x institusjonell ULN
• Natrium, kalium, klorid, bikarbonat og magnesium innenfor institusjonelle normale grenser

• Pasienter med ervervet immunsviktsyndrom (ervervet immunsviktsyndrom [AIDS]-relaterte sykdommer) eller kjent sykdom med humant immunsviktvirus (HIV) må:

  • Ha et CD4-tall >= 200 celler/uL innen 30 dager før påmelding,
  • Avstå fra all antiretroviral behandling (profylakse/behandling) mer enn 60 dager før påmelding, og
  • Har ingen tegn på opportunistiske infeksjoner
• Pasienter med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon i anamnesen må ha blitt behandlet og kurert og ikke få noen behandling
• Pasienter med kjent historie eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Associations funksjonsklassifisering. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre
• Pasienter må ha evnen til å svelge og beholde orale medisiner

• Effektene av IPdR på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi radiosensibiliserende midler så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder (WOCBP)* og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og under studiedeltakelsens varighet. WOCBP må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før påmelding. Hvis uringraviditetsresultater er positive eller ikke kan bekreftes som negative, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført IPdR-administrasjon

  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk definert som 12 måneder med amenoré hos en kvinne over 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Deltakere med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) og/eller familiemedlem tilgjengelig vil også være kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere mFOLFOX6 kjemoterapi (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral IPdR og capecitabin (f. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon). Pasienter med aktiv inflammatorisk tarmsykdom (dvs. pasienter som krever nåværende medisinske intervensjoner eller som er symptomatiske) eller har en historie med abdominal kirurgi eller annen medisinsk tilstand som kan, etter den behandlende legens mening, forstyrre GI-motilitet eller absorpsjon. Pasienter med kolostomi er tillatt med mindre kolostomi er av en av de utelukkede årsakene ovenfor
• Behandling med warfarin er ikke tillatt. Imidlertid er terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) og DOAC (direkte oralt antikoagulerende middel) som dabigatran (Pradaxa), rivaroxaban og apixaban (Eliquis) tillatt.
• Pasienter med en aktiv samtidig invasiv malignitet
• Anamnese med tidligere invasiv rektal malignitet, uavhengig av sykdomsfritt intervall
• Pasienter som har mottatt bekken-RT for endetarmskreft, eller tidligere bekken-RT for annen malignitet som ville hindre pasienten i å motta den nødvendige RT for denne studien
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som IPdR eller capecitabin
• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom
• Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi IPdR kan ha potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med IPdR, bør amming avbrytes hvis mor behandles med IPdR. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Pasienter som mottok levende vaksiner innen 30 dager før den første dosen av prøvebehandlingen og mens de deltok i forsøket. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster, gul feber, rabies, bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt
• Kjent homozygot DPD (dihydro pyrimidin dehydrogenase) mangel
• Anamnese med, eller bevis på, aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av modifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Historie med aktiv tuberkulose (Bacillus tuberculosis)
• Aktiv eller kronisk infeksjon som krever systemisk terapi
• Diagnose av immunsvikt eller motta systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studieterapien. Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter samråd med studiens hovedforsker (PI)
• Aktiv anfallsforstyrrelse ukontrollert av medisiner
• Synkron tykktarmskreft
• Annen invasiv malignitet innen 5 år. Unntak er tykktarmspolypper, ikke-melanom hudkreft eller karsinom-in-situ i livmorhalsen
• Antineoplastisk terapi (f.eks. kjemoterapi eller målrettet terapi) for annen invasiv malignitet innen 5 år (for formålet med denne studien anses ikke hormonbehandling som kjemoterapi)