Тестирование добавления препарата, повышающего чувствительность к радиации, IPdR, к обычному химиотерапевтическому лечению (капецитабину) во время лучевой терапии рака прямой кишки

Критерии включения:

• На момент постановки диагноза у пациентов должна быть гистологически подтвержденная аденокарцинома прямой кишки без признаков отдаленных метастазов.

• При постановке диагноза большая часть опухоли должна быть интактной, и необходимо задокументировать следующее:

  • Расстояние от нижнего края опухоли до анального края; и
  • Намерение хирургической резекции с сохранением сфинктера или без сохранения сфинктера в соответствии с основным хирургом; и
  • Большая часть необработанной опухоли должна быть <12 см от анального края или ниже перитонеального отражения, как это определено лечащим хирургом.

• На момент постановки диагноза опухоль должна быть местно-распространенной стадией II (T3-4 N0) или стадией III (N-положительный [+]) раком прямой кишки, по крайней мере, с одним из следующих признаков:

  • Дистальное расположение (определяемое по данным магнитно-резонансной томографии [МРТ], эндоректального УЗИ [ERUS]/компьютерной томографии таза [CT] [с внутривенным (в/в) контрастированием] или пальпируется при пальцевом ректальном исследовании [DRE]): cT3-4 =< 5 см от анального края, любое N
  • Объемный: любой cT4 или признаки того, что опухоль прилегает (определяется как не более 3 мм) к мезоректальной фасции на МРТ или ERUS/КТ малого таза (с внутривенным контрастированием)
  • Высокий риск метастазирования в 4 и более регионарных лимфатических узлах (cN2). Клинический узловой статус или статус «cN» для приемлемости включает общее количество узлов (N2 = 4 или более) в мезоректальной и верхней ректальной станциях размером >= 1,0 см по любой оси на поперечном сечении или эндоскопической визуализации. Узлы должны иметь размер 1,0 см или больше, чтобы считаться положительными для этого требования приемлемости.
  • Не является кандидатом на сфинктеросохраняющую хирургическую резекцию перед неоадъювантной терапией (по плану основного хирурга)
• Пациенты должны пройти 8 циклов неоадъювантной терапии лейковорином, фторурацилом и оксалиплатином (mFOLFOX) и завершить эту терапию не менее чем за 3 недели (и не более чем за 6 недель) до включения в это исследование.
• Пациенты должны быть готовы к хирургической резекции первичной опухоли прямой кишки после химиолучевой терапии.

• Возраст >= 18 лет

  • Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях (НЯ) при использовании IPdR в комбинации с капецитабином и ЛТ у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы = < 2 (Карновски >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1200/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин > 10 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения
• Креатинин = <1,5 x ВГН учреждения ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 мл/мин/1,73 м^2
• Щелочная фосфатаза = < 3 x ВГН учреждения
• Натрий, калий, хлорид, бикарбонат и магний в пределах установленной нормы

• Пациенты с синдромом приобретенного иммунодефицита (заболевания, связанные с синдромом приобретенного иммунодефицита [СПИД]) или с известным заболеванием, вызванным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), должны:

  • Иметь количество CD4 >= 200 клеток/мкл в течение 30 дней до регистрации,
  • Отказаться от любой антиретровирусной терапии (профилактики/лечения) более чем за 60 дней до регистрации, и
  • Нет признаков оппортунистических инфекций
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться и не получать никакой терапии.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Пациенты должны иметь возможность глотать и удерживать пероральные лекарства.

• Влияние IPdR на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, а также потому, что радиосенсибилизирующие агенты, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста (WOCBP)* и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до зачисления. Если результаты мочи на беременность положительные или не могут быть подтверждены как отрицательные, потребуется сывороточный тест на беременность. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения IPdR.

  • Женщины детородного возраста (WOCBP) определяются как любая женщина, которая испытала менархе и не подверглась хирургической стерилизации (гистерэктомии или двусторонней овариэктомии) или не находится в постменопаузе. Менопауза клинически определяется как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей химиотерапии mFOLFOX6 (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию перорального IPdR и капецитабина (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки). Пациенты с активным воспалительным заболеванием кишечника (т. е. пациенты, нуждающиеся в текущем медицинском вмешательстве или имеющие симптомы) или имеющие в анамнезе абдоминальную хирургию или другое заболевание, которое, по мнению лечащего врача, может нарушать моторику или всасывание ЖКТ. Пациенты с колостомией допускаются, за исключением случаев, когда колостомия необходима по одной из исключенных причин, указанных выше.
• Лечение варфарином не допускается. Однако разрешена терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) и ПОАК (прямой пероральный антикоагулянт), такими как дабигатран (Прадакса), ривароксабан и апиксабан (Эликвис).
• Пациенты с активным сопутствующим инвазивным злокачественным новообразованием
• Инвазивное злокачественное новообразование прямой кишки в анамнезе, независимо от безрецидивного периода
• Пациенты, которым была проведена лучевая терапия таза по поводу рака прямой кишки или предшествующая лучевая терапия малого таза по поводу любого другого злокачественного новообразования, которое помешало бы пациенту получить лучевую терапию, необходимую для данного исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с IPdR или капецитабином.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку IPdR может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери IPdR, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится IPdR. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты, получившие живые вакцины в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения и во время участия в испытании. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера, желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
• Известный гомозиготный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы)
• История или любые признаки активного неинфекционного пневмонита
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием модифицирующих агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• История активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Активная или хроническая инфекция, требующая системной терапии
• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемой терапии. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с главным исследователем исследования (PI).
• Активное судорожное расстройство, не контролируемое лекарствами
• Синхронный рак толстой кишки
• Другие инвазивные злокачественные новообразования в течение 5 лет. Исключениями являются полипы толстой кишки, немеланомный рак кожи или рак шейки матки in situ.
• Противоопухолевая терапия (например, химиотерапия или таргетная терапия) по поводу других инвазивных злокачественных новообразований в течение 5 лет (в целях данного исследования гормональная терапия не считается химиотерапией)