ASN-002 与 Hedgehog 通路抑制剂联合使用的安全性和有效性
评估 ASN-002 联合 Hedgehog 通路抑制剂治疗散发性或基底细胞痣综合征患者多发低危基底细胞癌的安全性和有效性的 2A 期研究
主要目标是：
- 评估病灶内 ASN-002 与口服 vismodegib 联合治疗基底细胞癌 (BCC) 患者的安全性和耐受性；
- 评估病灶内 ASN-002 在 BCC 患者中与口服 vismodegib 联合给药时对靶肿瘤的疗效。
次要目标是：
1) 评估病灶内 ASN-002 在 BCC 患者中与口服 vismodegib 联合给药时对非靶肿瘤的疗效。
探索目标是：
1) 在治疗过程中评估免疫生物标志物。
研究概览
详细说明
方法：
本研究将评估 ASN-002（剂量范围为 0.5 至 1.5x10(11) vp/mL）与 Hh 抑制剂 vismodegib (Erivedge®)。 该研究最初将评估接受 1.0 x 10(11) vp/注射的两个 Arms，并在安全审查之后，可能会在适应性研究设计中实施更多的武器。
在对目标和非目标肿瘤进行筛选和基线活检后，符合条件的受试者将被纳入研究。
第 1 周期：用 vismodegib（每日剂量 150 mg）治疗 4 周，ASN-002 治疗 3 周（即总共注射 3 次 ASN-002）：
- 第 1 天到第 14 天 - 单独使用 vismodegib
- 第 15 天 - vismodegib 和 ASN-002
- 第 16 天到第 21 天 - 单独使用 vismodegib
- 第 22 天 - vismodegib 和 ASN-002
- 第 23 天至第 28 天 - 单独使用 vismodegib
- 第 29 天 - ASN-002 独自一人
将在第 17 周评估临床反应，之后，研究者可以在临床指示的情况下启动第 2 周期。
第 2 周期：用 vismodegib（每日剂量 150 mg）治疗 4 周，再注射一次 ASN-002：
- 第 1 天到第 7 天 - 单独使用 vismodegib
- 第 8 天 - vismodegib 和 ASN-002
- 第 9 天到第 28 天 - 单独使用 vismodegib
所有患者的手术切除将在第 25 周和第 33 周之间进行，由研究者决定，并取决于患者何时完成研究治疗（1 或 2 个治疗周期）。 最多可切除 10 个 BCC，包括 3 个目标肿瘤。 根据研究者的判断，可以在 2 次访视中进行切除。
研究者可以根据存在的肿瘤数量将符合条件的患者平行纳入第 1 组或第 2 组。 每位患者最多可选择 10 个研究 BCC 肿瘤（最多 3 个目标和最多 7 个非目标）。
在审查了第 1 组和第 2 组中 N=6 名患者的至少第 5 周数据后，可以进一步使用不同剂量的 ASN-002（剂量范围为 0.5x10(11) vp 或 1.5x10(11) vp）的组由安全审查委员会 (SRC) 酌情决定。 Vismodegib 或 ASN-002 可作为单一疗法进行评估，以提供对照组以允许比较治疗组。
安全性和临床评估将在第 1、3、4、5、7、17、25 至 33 周进行。
将在第 25 周和第 33 周之间通过切除评估所有研究肿瘤的组织学反应（根据研究者的判断）。
研究的每个组将招募 6 名患者，每个组可根据 SRC 的决定扩大到 12 名患者。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Queensland
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Brisbane、Queensland、澳大利亚、4102
- Princess Alexandra Hospital
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Brisbane、Queensland、澳大利亚、4102
- Veracity Clinical Research
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Brisbane、Queensland、澳大利亚、4000
- Central Brisbane Dermatology
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Sunshine Coast、Queensland、澳大利亚
- Sunshine Coast University Hospital
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Victoria
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Melbourne、Victoria、澳大利亚、3050
- Royal Melbourne Hospital
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Melbourne、Victoria、澳大利亚、3000
- Sinclair Dermatology
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Western Australia
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Perth、Western Australia、澳大利亚、6100
- Burswood Dermatology
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
根据研究 BCC 肿瘤的选择标准，经组织学确认先前未治疗的 BCC（结节性和浅表性），最大直径为 5-20 mm。 需要从所有目标肿瘤的最厚部分进行穿孔活检（请参阅研究程序手册以选择活检大小）以对 BCC 进行组织学确认并排除不符合条件的 BCC 亚型。
注意：如果患者同时患有结节性和浅表性 BCC 肿瘤，则至少有一个目标肿瘤应该是结节性 BCC。
- 在第 1 天前 1-12 周通过初始活检去除每个活检肿瘤面积的 < 25%。 如果初始活检是在筛选前 > 8 周进行的，研究者可以重新对肿瘤进行活检，前提是切除的原始肿瘤面积不超过 25%。 非研究性肿瘤可根据研究者的决定在进入研究之前或如果它们在研究期间发展而被切除或治疗。
- 刺猬通路抑制剂治疗天真。
- 研究者确定的可接受的一般健康状况，即没有研究者认为会干扰治疗、评估或遵守方案的严重或活跃的医学或精神疾病或消遣性或治疗性药物或酒精的使用，提供能力知情同意，或患者安全。
- 年满 18 岁。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0、1 或 2。
筛选实验室值如下：
- 中性粒细胞计数 > 1500/mm3
- 血红蛋白 > 9 克/分升
- 血小板计数 >100,000/mm3
- 凝血酶原 INR < 1.5
- 总胆红素 < 1.5 X 正常上限 (ULN)，已知的吉尔伯特综合征除外
- 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 或碱性磷酸酶 (ALP) < 2X ULN
- 肌酐 < 1.5 X 正常上限 (ULN)
- 经记录不孕、绝经后至少 1 年、手术绝育或在研究期间和最后一次研究治疗后至少 3 个月内使用可接受且高效的避孕措施的女性患者。
- 男性患者有生育潜力的女性伴侣，同意在服用维莫吉布期间使用两种适当的避孕方法并持续 3 个月。 同意在 vismodegib 完成后 3 个月内不捐献精液。
- 在开始研究指定程序之前签署知情同意书。
- 能够并愿意遵守所有研究要求，包括在研究完成时手术切除肿瘤/肿瘤部位。
- 足以确定组织学或其他生物标志物的基线组织样本。
排除标准
- 已知或疑似转移性疾病或其他活动性侵袭性恶性肿瘤。
- 哺乳期或怀孕的有生育能力的女性患者（给药前需要进行阴性血清妊娠试验）。
- 临床活动性或不受控制的皮肤病或纹身会干扰对目标肿瘤周围区域的评估（例如， 湿疹、不稳定的牛皮癣、色素性干皮病）。
- 已知对 ASN-002 中的任何成分和任何 Hh 通路抑制剂敏感的历史。
- 免疫功能低下（例如 已知乙型或丙型肝炎感染、HIV 感染）或接受或预期接受免疫调节剂（包括免疫抑制剂、细胞毒性药物、生物制剂、免疫球蛋白、干扰素或其他基于免疫或细胞因子的疗法）。 使用高于生理替代剂量的吸入或口服皮质类固醇是一项排除标准）。
- 在筛选访问后的 6 个月内已经或预计将接受补骨脂素加 UVA 或 UVB 疗法的治疗。
- 任何先前的全身抗肿瘤治疗或在首次给药前针对目标肿瘤的局部治疗。
- 免疫紊乱、严重过敏反应、中度或重度哮喘病史或已知的过敏反应病史或对任何药物的任何其他严重不良反应。
- 首次 ASN-002 注射后一个月内的任何实验或研究药物。
- 在研究中首次给药 vismodegib 后 6 个月内，任何先前接触过 TG1041、TG1042 (ASN-002)、任何其他基于腺病毒的实验药物或任何形式的基因治疗。
- 在研究中首次给药后 6 个月内任何先前暴露于 vismodegib 或任何其他 Hh 抑制剂。
- 当前使用任何已知会引起横纹肌溶解症的药物治疗或既往横纹肌溶解症病史。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组，患有 1 个肿瘤的患者
有 1 个目标肿瘤的参与者将接受 3 次 ASN-002 1.0x10(11) 注射 + VISMODEGIB (150 mg) 每日一次，持续 4 周。 |
ASN-002专为临床应用而设计，特别是用于治疗各种癌症的瘤内给药。
该 rAd 载体将感兴趣的基因（在 ASN-002 的情况下是人类 IFNγ 基因）递送到靶细胞中。
ASN-002 中的 rAd 载体存在复制缺陷，虽然它可以感染细胞，但它不能在肿瘤或正常人体细胞中复制。
受感染的细胞能够转录和翻译 IFNγ DNA，导致肿瘤块中 IFNγ 持续局部集中，旨在避免可能导致不可接受的毒性的高水平全身 IFNγ。
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实验性的：第 2 组，患有 3 个或更多肿瘤的患者
患有 3 个或更多目标肿瘤的参与者将每天接受 3 x ASN-002 1.0x10(11) 注射（每个肿瘤）+ VISMODEGIB（150 毫克），持续 4 周。
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ASN-002专为临床应用而设计，特别是用于治疗各种癌症的瘤内给药。
该 rAd 载体将感兴趣的基因（在 ASN-002 的情况下是人类 IFNγ 基因）递送到靶细胞中。
ASN-002 中的 rAd 载体存在复制缺陷，虽然它可以感染细胞，但它不能在肿瘤或正常人体细胞中复制。
受感染的细胞能够转录和翻译 IFNγ DNA，导致肿瘤块中 IFNγ 持续局部集中，旨在避免可能导致不可接受的毒性的高水平全身 IFNγ。
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实验性的：第 6 组患有 3 个或更多肿瘤的患者
具有 3 个或更多目标肿瘤的参与者将每天接受 3 次 ASN-002 1.5x10(11) 注射（每个肿瘤）+ VISMODEGIB（150 毫克），持续 4 周
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ASN-002专为临床应用而设计，特别是用于治疗各种癌症的瘤内给药。
该 rAd 载体将感兴趣的基因（在 ASN-002 的情况下是人类 IFNγ 基因）递送到靶细胞中。
ASN-002 中的 rAd 载体存在复制缺陷，虽然它可以感染细胞，但它不能在肿瘤或正常人体细胞中复制。
受感染的细胞能够转录和翻译 IFNγ DNA，导致肿瘤块中 IFNγ 持续局部集中，旨在避免可能导致不可接受的毒性的高水平全身 IFNγ。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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先前未治疗的 nBCC 患者中 ASN-002 相关不良事件的发生率
大体时间：参与者将被随访长达 6 个月
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将监测不良事件的发生率
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参与者将被随访长达 6 个月
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注射靶基底细胞癌的显微镜清除。
大体时间：第一次给药后第 25-33 周收集的样本的显微镜检查。
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组织学清除 (HC) 将被定义为在一系列组织学样本中没有可检测到的 BCC 肿瘤细胞巢的证据，如中央病理学审查所确定的。
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第一次给药后第 25-33 周收集的样本的显微镜检查。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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注射的非目标基底细胞癌的显微镜清除。
大体时间：第一次给药后第 25-33 周收集的样本的显微镜检查。
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组织学清除 (HC) 将被定义为在一系列组织学样本中没有可检测到的 BCC 肿瘤细胞巢的证据，如中央病理学审查所确定的。
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第一次给药后第 25-33 周收集的样本的显微镜检查。
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Clement Leong, Ph.D、Ascend Biopharmaceuticals Ltd
- 首席研究员：Gregory Siller、Central Brisbane Dermatology
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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