辛伐他汀联合新辅助化疗对局部晚期乳腺癌临床反应和无瘤边缘的影响

背景 新辅助化疗 (NACT) 后进行手术，自 50 年前引入以来，现在已成为局部晚期乳腺癌 (LABC) 的标准疗法，越来越多地用于早期 LABC 患者。 RSCM 中的一些 NACT 研究使用基于多柔比星的方案，给出 70-80% 的部分反应，但不需要临床和病理上的完全反应。 NACT 反应为 80%，完全临床反应为 36%。 NACT 后获得的完全病理反应是 LABC 中总生存期和无病生存期的替代标志物的预后。 给予 NACTis 的目的是提高肿瘤的可切除性和降阶梯手术并杀死微转移，这将增加患者的无病生存期和预期寿命。 导致 NACT 后肿瘤缩小的新肿瘤边缘可用作手术边缘。

基于多柔比星的化学疗法是 NACT 最常用的化学疗法，并且进入国家处方集的一线。 然而，副作用仅限于可导致心肌病和心力衰竭的耐药性副作用。 影响阿霉素耐药性的因素之一是细胞表面存在外排泵，例如 P-糖蛋白 (P-gp)。 而毒性的影响是由于活性氧 (ROS) 的形成和自由基的存在而产生的。 目前正在努力提高化疗联合靶向治疗的疗效，如抗HER-2和贝伐珠单抗，但毒性足够高且价格昂贵，未列入ForNas。 同样，一些药物作为 P-gp 抑制剂/调节剂在体外进行了测试，但由于无效以及对肾脏和心脏的更大副作用而在临床试验中失败。 之前的一些研究已经证实，辛伐他汀是一种潜在的 ABCB1/P-gp 抑制剂。

他汀类药物是世界上使用最广泛的抗高胆固醇血症药物，通过抑制 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶-A 还原酶 (Hmgcr)，该酶限制甲羟戊酸途径的使用，可用作细胞内胆固醇。 除了具有多效性外，他汀类药物还具有抗肿瘤作用。 目前，他汀类药物已被批准作为一种潜在的抗肿瘤药物，因为多项流行病学研究已就他汀类药物的使用与辅助治疗后降低 LABC 复发风险之间的关系达成一致。 一些临床前研究表明，他汀类药物可以在各种实验模型中减少乳腺癌细胞增殖并诱导细胞凋亡。 LABC 术前“机会窗口”临床试验的结果表明他汀类药物可以减少肿瘤增殖并诱导细胞凋亡。 RSCM中的报道得到辛伐他汀40mg 4周的新辅助治疗使LABC中的增殖指数降低53.3%，并通过Rho/Rock途径抑制LABC细胞的增加。 尽管已经开展了几个他汀类药物抗肿瘤活性研究，但他汀类药物在肿瘤学中的作用尚未产生令人满意的结果或争议，并且根据分子特性和肿瘤恶性类型提供异质性反应。 一项临床初步研究的结果表明，给予单一的他汀类药物不如抗癌有效，因为它需要大的作用和大的副作用。

多项体外研究和动物模型表明，联合他汀类药物可增加细胞内化疗药物的蓄积，从而增强化疗药物的作用。 通过多柔比星在癌细胞中的积累，多柔比星他汀类药物的联合给药增加了抗癌作用的潜力，导致 DNA 损伤、增殖抑制和细胞凋亡诱导的可能性。 如果对小鼠进行预治疗，他汀类药物还可以保护多柔比星引起的心脏毒性。 具有多种抗肿瘤机制，以及耐受性良好、安全且廉价的他汀类药物的巨大益处和潜在添加。 然而，到目前为止，辛伐他汀和多柔比星的抗增殖协同作用和诱导细胞凋亡联合作用在 LABC 患者中的作用尚不明确。 本研究旨在确定辛伐他汀组合和 CAF 化疗作为 LABC 患者新晚期治疗的疗效、耐受性和安全性。 这种组合的使用有望在提供心脏保护作用的同时改善临床和病理反应以及手术切缘，从而提供具有高肿瘤学价值的最佳服务。

方法

1. 受试者和研究设计 本研究是一项双盲、安慰剂对照临床试验，于 2018 年 1 月至 2019 年 9 月在 Dr. Cipto Mangunkusumo 综合医院和 Koja 综合医院进行。 符合条件的患者是经组织学证实的 IIIA 至 IIIC 级浸润性乳腺癌患者。 本研究共纳入 60 名 LABC 患者。 参与者接受了 NACT CAF 和辛伐他汀（40 毫克/天）（n = 30）或安慰剂（n = 30）的组合。 除了用于进行组织病理学诊断外，还在 NACT 之前通过活检采集样本，检查 HMG-CoA 还原酶 (HMGCR) 和 P-糖蛋白 (P-gp) 的表达。 在 3 个 NACT 周期后评估参与者的临床反应。 如果它给出了完全或部分反应，那么患者将进行手术。 然后，将审查术后标本的病理反应。 然而，如果病情稳定或进展，患者将接受二线 NACT。
2. 肿瘤评估 主要结果是临床反应，次要结果是病理反应、切口边界、P-gp 表达、Hmgcr 表达和副作用。 根据方案对人群进行分析。 临床反应评估使用 WHO 1979 标准。 根据Miller-Payne评分系统评估肿瘤的病理反应。 MPG分类用于评估病理反应和临床反应之间的相关性。 根据肿瘤的内侧、外侧、颅侧、尾侧和基线侧肿瘤的手术切缘，使用组织病理学组织切口进行切口边界评估；根据新肿瘤的大小。 组织病理学结果将根据新肿瘤的大小来确定该水平是否没有肿瘤。 疾病评估是在 3 个 NACT 周期后通过调查进行的。 在治疗期间和最后一次治疗剂量后 7 天内评估副作用，并使用 CTCAE 3.0 进行评估。
3. 生物标志物评估 在开始化疗前进行核心活检后，在显微镜下观察样品中 P-糖蛋白 (Pgp) 和 Hmgcr 表达的估计。 P-gp 表达是根据 p-糖蛋白阳性细胞在总细胞群中的百分比来解释的（低 = 0%，1+ = 1-19%，和 2 + = 20-100% 阳性细胞）。 Hmgcr 表达是根据总细胞群中 Hmgcr 阳性细胞的百分比来解释的（阴性 = 0%，1+ = 1-10%，2+ = 11-50%，3+ => 51-100% 阳性细胞） ..
4. 统计分析 本研究的主要结果是基于 WHO 1970 标准的临床反应。 本研究中的 ORR 值是根据显示反应（完全和部分）的患者数量与患者总数的比率计算的，并使用 Pearson 卡方检验进行分析。 使用 Fisher 精确检验分析基于 GMP 和切口边界的病理反应形式的次要结果。 使用连续性校正检验和 Fischer 精确检验对临床病理变量和分子生物学与治疗反应进行双变量分析。 使用 Logistic 回归检验对 p > 0.25 的双变量分析结果进行多变量分析。 分析是在计算机的帮助下使用 SPSS 23 程序进行的。 差异被认为是有意义的并获得了 p 值