국부적으로 진행된 유방암에서 임상 반응 및 종양 제거 절제면에 대한 신보조 화학요법과의 병용 심바스타틴 효과

배경 수술 후 선행 화학 요법(NACT)은 50년 전에 도입된 이후 현재 국소 진행성 유방암(LABC)의 표준 치료법이며 초기 LABC 환자에서 점점 더 많이 사용되고 있습니다. RSCM의 일부 NACT 연구는 독소루비신 기반 요법을 사용하여 70-80% 부분 반응을 나타내지만 임상적으로나 병리학적으로 완전 반응을 요구하지는 않습니다. NACT 반응은 80%였으며 완전한 임상 반응은 36%였습니다. NACT 후 얻은 완전한 병리학적 반응은 LABC에서 전체 및 무병 생존 모두의 대체 마커의 예후입니다. NACT를 제공하는 목적은 종양 절제 가능성 및 단계적 축소 수술을 증가시키고 환자의 무병 기간 및 기대 수명을 증가시킬 미세전이를 죽이는 것입니다. NACT 후 종양 수축을 유발하는 새로운 종양 마진은 수술 마진으로 사용될 수 있습니다.

독소루비신 기반 화학 요법은 NACT에 대해 가장 일반적으로 제공되는 화학 요법이며 National Formulary의 첫 번째 라인에 포함됩니다. 그러나 심근병증과 심부전을 일으킬 수 있는 약물 내성 부작용으로 인한 부작용은 제한적이다. 독소루비신 내성에 영향을 미치는 요인 중 하나는 세포 표면의 P-당단백질(P-gp)과 같은 유출 펌프의 존재입니다. 독성의 영향은 활성 산소 종(ROS)의 형성과 자유 라디칼의 존재로 인해 발생합니다. 항HER-2, 베바시주맙 등의 표적치료제와 현재 사용되고 있는 항암제 병용요법의 효능을 개선하려는 노력은 있으나 독성이 충분히 높고 비용이 많이 들어 ForNas에 포함되지 않았다. 마찬가지로, 일부 약물은 P-gp 억제제/조절제로 시험관 내에서 테스트되었지만 효과가 없고 신장과 심장에 대한 더 큰 부작용으로 인해 임상 시험에서 실패했습니다. 일부 이전 연구에서는 심바스타틴이 잠재적인 ABCB1/P-gp 억제제임을 확인했습니다.

스타틴은 세포내 콜레스테롤로 사용될 수 있는 메발로네이트 경로의 사용을 제한하는 효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임-A 환원효소(Hmgcr)의 억제를 통해 세계에서 가장 널리 사용되는 항고콜레스테롤혈증입니다. 다발성 효과 외에도 스타틴은 항 종양 효과도 있습니다. 현재 여러 역학 연구에서 스타틴 사용과 보조 요법 후 LABC 재발 위험 감소 사이의 관계에 동의했기 때문에 스타틴은 잠재적인 항종양제로 승인을 받았습니다. 일부 전임상 연구에서는 스타틴이 다양한 실험 모델에서 유방암 세포 증식을 감소시키고 세포 사멸을 유도할 수 있음을 보여줍니다. 스타틴이 종양 증식을 줄이고 세포 사멸을 유도할 수 있도록 LABC에 대한 수술 전 "기회 창(window-of-opportunity)" 임상 시험의 결과입니다. RSCM의 보고에 따르면 신보강제에 대해 4주 동안 심바스타틴 40mg을 투여하면 LABC의 증식 지수가 53.3% 감소하고 Rho/Rock 경로를 통한 LABC 세포의 증가가 억제됩니다. 스타틴 항종양 활성에 대한 여러 스튜디오가 수행되었지만 종양학에서 스타틴의 역할은 만족스러운 결과나 논쟁을 일으키지 않았으며 분자 정체성 및 종양 유형 악성 종양에 따라 이질적인 반응을 제공합니다. 임상 예비 연구 결과 단일 스타틴을 투여하는 것은 큰 효과와 큰 부작용을 요구하기 때문에 항암만큼 효과적이지 않다는 것을 나타냅니다.

몇몇 체외 연구 및 동물 모델은 스타틴의 병용이 세포내 화학 요법의 축적을 증가시켜 화학 요법의 강화 효과가 발생할 수 있음을 보여줍니다. 독소루비신 스타틴 복합제를 투여하면 암세포에 독소루비신이 축적되어 잠재적인 DNA 손상, 증식 억제 및 세포 사멸 유도를 통해 항암 효과의 가능성이 높아집니다. 스타틴은 또한 마우스에서 사전 치료를 받는 경우 독소루비신에 의해 유도된 심장 독성을 보호할 수 있습니다. 다양한 항종양 메커니즘뿐만 아니라 내약성이 우수하고 안전하며 저렴할 수 있는 스타틴의 막대한 이점과 잠재적인 추가가 있습니다. 그러나 지금까지 LABC 환자에서 심바스타틴과 독소루비신의 항증식 상승작용 및 세포사멸 유도의 효과는 잘 알려져 있지 않았습니다. 본 연구는 LABC 환자에서 신진전 요법으로서 심바스타틴 병용 및 CAF 화학요법의 효능, 내약성 및 안전성을 결정하는 것을 목표로 합니다. 이 조합의 사용은 심장 보호 효과를 제공하면서 수술 절제면뿐만 아니라 임상 및 병리학적 반응을 개선하여 종양학적 가치가 높은 최상의 서비스를 제공할 것으로 기대됩니다.

행동 양식

1. 대상 및 연구 설계 이 연구는 2018년 1월부터 2019년 9월까지 Dr. 적격 환자는 조직학적으로 입증된 등급 IIIA 내지 IIIC 침습성 유방암 환자입니다. 총 60명의 LABC 환자가 이 연구에 포함되었습니다. 참가자는 NACT CAF와 심바스타틴(40mg/일)(n=30) 또는 위약(n=30)의 조합을 받았습니다. 조직병리학적 진단을 내리는 데 사용되는 것 외에도 NACT 전에 생검으로 샘플을 채취하여 HMG-CoA 환원효소(HMGCR) 및 P-당단백질(P-gp)의 발현을 검사했습니다. 참가자들은 3개의 NACT 주기 후에 임상 반응에 대해 평가되었습니다. 완전하거나 부분적인 반응을 보이면 환자는 수술을 진행합니다. 그런 다음 수술 후 표본을 병리학적 반응에 대해 검토합니다. 그러나 안정적이거나 진행 중인 경우 환자에게 2차 NACT를 제공합니다.
2. 종양 평가 1차 ​​결과는 임상 반응이었고 2차 결과는 병리학적 반응, 절개 경계, P-gp 발현, Hmgcr 발현 및 부작용이었습니다. 분석은 프로토콜 당 모집단에서 수행되었습니다. 임상 반응 평가는 WHO 1979 기준을 사용합니다. 종양의 병리학적 반응은 Miller-Payne 점수 체계에 따라 평가됩니다. MPG 분류는 병리학적 반응과 임상 반응 간의 관련성을 평가하는 데 사용됩니다. 절개 경계 평가는 종양의 내측, 측면, 두개골, 꼬리 및 기준선 측면에서 종양의 외과적 마진에 따라 조직병리학적 조직 절개를 사용하여 수행됩니다. 새로운 종양의 크기에 따라. 조직병리학적 결과는 새로운 종양의 크기에 기초하여 수준이 종양에서 자유로운지 여부를 결정할 것입니다. 질병 평가는 3 NACT 주기 후에 조사에 의해 수행됩니다. 부작용은 치료 중 및 마지막 치료 투여 후 7일 동안 평가되었으며 CTCAE 3.0을 사용하여 평가되었습니다.
3. 바이오마커 평가 P-당단백질(Pgp) 및 Hmgcr 발현의 추정은 화학 요법을 시작하기 전에 코어 생검을 수행한 후 샘플로부터 현미경으로 관찰되었습니다. P-gp 발현은 총 세포 집단에서 p-당단백질 양성 세포의 백분율을 기준으로 해석되었습니다(낮은 = 0%, 1+ = 1-19% 및 2 + = 20-100% 양성 세포). Hmgcr 발현은 전체 세포 집단에서 Hmgcr 양성 세포의 백분율을 기준으로 해석됩니다(음성 = 0%, 1+ = 1-10%, 2+ = 11-50%, 3+ => 51-100% 양성 세포) ..
4. 통계 분석 이 연구의 주요 결과는 WHO 1970 기준에 따른 임상 반응이었습니다. 본 연구의 ORR 값은 전체 환자 수에 대한 반응(완전 및 부분)을 보인 환자 수의 비율로 계산하여 Pearson Chi-Square Test를 사용하여 분석하였다. GMP 및 절개 경계에 기반한 병리학적 반응 형태의 이차 결과는 Fisher's Exact Test를 사용하여 분석되었습니다. Continuity Correction Test와 Fischer's Exact Test를 이용한 치료적 반응에 따른 임상병리학적 변인과 분자생물학의 이변량 분석. p>0.25의 이변량 분석 결과는 Logistic Regression Test를 이용하여 다변량 분석을 수행하였다. 분석은 SPSS 23 프로그램을 사용하는 컴퓨터의 도움으로 수행되었습니다. 차이는 의미 있는 것으로 명시되었으며 p 값을 얻었습니다.