Simvastatine-effect in combinatie met neoadjuvante chemotherapie voor klinische respons en tumorvrije marge bij lokaal gevorderde borstkanker

Achtergronden Neoadjuvante chemotherapie (NACT), gevolgd door een operatie, is nu een standaardtherapie bij lokaal gevorderde borstkanker (LABC) sinds het 50 jaar geleden werd geïntroduceerd, en wordt steeds vaker gebruikt bij LABC-patiënten in een vroeg stadium. Sommige NACT-onderzoeken in RSCM gebruiken een op doxorubicine gebaseerd regime, dat een gedeeltelijke respons van 70-80% geeft, maar geen volledige respons vereist, zowel klinisch als pathologisch. De NACT-respons was 80% met een complete klinische respons van 36%. De volledige pathologische respons verkregen na NACT is de prognose van een vervangende marker, zowel algehele als ziektevrije overleving in de LABC. Het doel van het geven van NACT is om de resectabiliteit van de tumor en de-escalatiechirurgie te vergroten en micrometastase te doden, wat de ziektevrije duur en de levensverwachting van de patiënt zal verlengen. Nieuwe tumormarges die post-NACT-tumorkrimp veroorzaken, kunnen als chirurgische marges worden gebruikt.

Op doxorubicine gebaseerde chemotherapie is de meest gegeven chemotherapie voor NACT en komt ook in de eerste regel van het nationale formularium. Bijwerkingen zijn echter beperkt door bijwerkingen van geneesmiddelresistentie die cardiomyopathie en hartfalen kunnen veroorzaken. Een van de factoren die de doxorubicineresistentie beïnvloeden, is de aanwezigheid van effluxpompen zoals P-glycoproteïne (P-gp) op het celoppervlak. Terwijl de effecten van toxiciteit ontstaan ​​door de vorming van reactieve zuurstofspecies (ROS) en de aanwezigheid van vrije radicalen. Pogingen om de werkzaamheid te verbeteren van de combinatie van chemotherapie die momenteel wordt gebruikt met gerichte therapieën zoals anti-HER-2 en bevacizumab, maar hebben een voldoende hoge toxiciteit en zijn duur en niet opgenomen in ForNas. Evenzo zijn sommige geneesmiddelen die in vitro zijn getest als P-gp-remmers/-modificatoren, maar faalden in klinische onderzoeken vanwege ineffectiviteit en grotere bijwerkingen op de nieren en het hart. Enkele eerdere onderzoeken hebben bevestigd dat simvastatine een potentiële ABCB1/P-gp-remmer is.

Statines zijn de meest gebruikte anti-hypercholesterolemie ter wereld, door remming van 3-hydroxy-3-methylglutaryl co-enzym-A-reductase (Hmgcr), een enzym dat het gebruik van de mevalonaatroute beperkt die kan worden gebruikt als intracellulair cholesterol. Naast pleiotrope effecten hebben statines ook antitumoreffecten. Op dit moment hebben statines goedkeuring gekregen als een potentieel antitumormiddel omdat verschillende epidemiologische studies overeenstemming hebben bereikt over de relatie tussen statinegebruik en het verminderen van het risico op herhaling van LABC na adjuvante therapie. Sommige preklinische onderzoeken tonen aan dat statines de proliferatie van borstkankercellen kunnen verminderen en apoptose kunnen induceren in verschillende experimentele modellen. resultaten van pre-operatieve "window-of-opportunity" klinische proeven op LABC, zodat statines tumorproliferatie kunnen verminderen en apoptose kunnen induceren. Meldingen in de RSCM krijgen simvastatine 40 mg gedurende 4 weken voor neoadjuvant, verminderen de proliferatie-index in de LABC met 53,3% en remmen de toename van LABC-cellen via de Rho/Rock-route. Hoewel verschillende studio's van statine-antitumoractiviteit zijn uitgevoerd, heeft de rol van statines in de oncologie geen bevredigende resultaten of controverses opgeleverd en biedt het heterogene reacties, afhankelijk van de moleculaire identiteit en de maligniteit van het tumortype. De resultaten van een klinisch vooronderzoek geven aan dat het geven van een enkele statine niet zo effectief is als een antikankermiddel omdat het grote effecten en grote bijwerkingen vereist.

Verschillende in vitro studies en diermodellen laten zien dat de combinatie van statines de accumulatie van intra-cel chemotherapie kan verhogen waardoor de effecten van potentiëring van chemotherapie ontstaan. De toediening van een combinatie van doxorubicine-statines verhoogt de kans op kankerbestrijdende effecten door de accumulatie van doxorubicine in kankercellen, wat de kans op DNA-beschadiging, remming van proliferatie en inductie van apoptose veroorzaakt. statines kunnen ook door doxorubicine geïnduceerde cardiotoxische stoffen beschermen als het pretherapie bij muizen wordt gegeven. Met een verscheidenheid aan antitumormechanismen en de enorme voordelen en potentiële toevoeging van statines die goed verdragen, veilig en goedkoop kunnen zijn. Tot nu toe zijn de effecten van antiproliferatiesynergie en inductie van apoptosecombinatie van simvastatine en doxorubicine bij LABC-patiënten echter niet goed bekend. Deze studie heeft tot doel de werkzaamheid, verdraagbaarheid en veiligheid te bepalen van simvastatinecombinatie en CAF-chemotherapie als neo-geavanceerde therapie bij LABC-patiënten. Het gebruik van deze combinatie zal naar verwachting zowel de klinische en pathologische respons als de chirurgische marges verbeteren en tegelijkertijd cardioprotectieve effecten bieden, om de beste service met een hoge oncologische waarde te bieden.

methoden

1. Onderwerp en onderzoeksopzet Dit onderzoek is een dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie uitgevoerd in het Dr. Cipto Mangunkusumo General Hospital en het Koja General Hospital van januari 2018 tot september 2019. Geschikte patiënten zijn patiënten met invasieve borstkanker graad IIIA tot IIIC die histologisch is bewezen. In totaal werden 60 LABC-patiënten in deze studie opgenomen. Deelnemers kregen een combinatie van NACT CAF en Simvastatine (40 mg/dag) (n=30) of placebo (n=30). Behalve dat ze werden gebruikt om een ​​histopathologische diagnose te stellen, werden monsters genomen door middel van biopsie vóór NACT, onderzocht op de expressie van HMG-CoA-reductase (HMGCR) en P-glycoproteïne (P-gp). Deelnemers werden beoordeeld op de klinische respons na 3 NACT-cycli. Als het een volledige of gedeeltelijke respons geeft, gaat de patiënt over tot een operatie. Vervolgens wordt het postoperatieve exemplaar beoordeeld op een pathologische reactie. Als het echter stabiel of progressief is, krijgt de patiënt een 2e lijns NACT.
2. Tumorbeoordeling Het primaire resultaat was de klinische respons, terwijl het secundaire resultaat de pathologische respons, incisiegrens, P-gp-expressie, Hmgcr-expressie en bijwerkingen was. De analyse is uitgevoerd op de populatie per protocol. Klinische responsbeoordeling maakt gebruik van WHO 1979-criteria. Pathologische reacties van tumoren worden geëvalueerd volgens het Miller-Payne-scoresysteem. MPG-classificatie wordt gebruikt om de relevantie tussen pathologische respons en klinische respons te evalueren. De beoordeling van de incisiegrens wordt uitgevoerd met behulp van histopathologische weefselincisies, afhankelijk van de chirurgische marges van de tumor aan de mediale, laterale, craniale, caudale en basiszijde van de tumor; gebaseerd op de grootte van de nieuwe tumor. Histopathologische resultaten zullen bepalen of het niveau vrij is van de tumor of niet op basis van de grootte van de nieuwe tumor. Ziektebeoordeling wordt uitgevoerd door onderzoek na 3 NACT-cycli. Bijwerkingen werden beoordeeld tijdens de behandeling en gedurende 7 dagen na de laatste behandelingsdosis en beoordeeld met behulp van CTCAE 3.0.
3. Biomarkerbeoordeling Schatting van P-glycoproteïne (Pgp) en Hmgcr-expressie werd gezien onder een microscoop van een monster nadat een kernbiopsie was uitgevoerd voordat met chemotherapie werd begonnen. P-gp-expressie werd geïnterpreteerd op basis van het percentage p-glycoproteïne-positieve cellen in de totale celpopulatie (laag = 0%, 1+ = 1-19% en 2 + = 20-100% positieve cellen). Hmgcr-expressie wordt geïnterpreteerd op basis van het percentage Hmgcr-positieve cellen in de totale celpopulatie (negatief = 0%, 1+ = 1-10%, 2+ = 11-50%, 3+ => 51-100% positieve cellen) ..
4. Statistische analyse De belangrijkste resultaten van dit onderzoek waren klinische reacties op basis van criteria van de WHO uit 1970. ORR-waarden in dit onderzoek werden berekend op basis van de verhouding tussen het aantal patiënten dat een respons vertoonde (volledig en gedeeltelijk) en het totale aantal patiënten en werden geanalyseerd met behulp van de Pearson Chi-Square-test. Secundaire uitkomsten in de vorm van pathologische reacties op basis van GMP en incisiegrenzen werden geanalyseerd met behulp van Fisher's Exact Test. Bivariate analyse van klinisch-pathologische variabelen en moleculaire biologie met de therapeutische respons met behulp van de Continuity Correction Test en de Fischer's Exact Test. De resultaten van de bivariate analyse met p> 0,25 werden multivariate analyse uitgevoerd met behulp van de Logistic Regression Test. De analyse is uitgevoerd met behulp van een computer met het programma SPSS 23. Verschillen werden als zinvol beschouwd en verkregen p-waarden