Simvastatin-effekt i kombination med neoadjuverende kemoterapi til klinisk respons og tumorfri margin ved lokalt avanceret brystkræft

Baggrunde Neoadjuverende kemoterapi (NACT), som efterfølges af kirurgi, er nu en standardbehandling i den lokale fremskredne brystkræft (LABC), siden den blev introduceret for 50 år siden, og den bliver i stigende grad brugt til LABC-patienter i tidlige stadier. Nogle NACT-studier i RSCM bruger et doxorubicin-baseret regime, der giver et 70-80% delvist respons, men kræver ikke et fuldstændigt respons både klinisk og patologisk. NACT-responsen var 80 % med et fuldstændigt klinisk respons på 36 %. Den komplette patologiske respons opnået efter NACT er prognosen for en erstatningsmarkør både samlet og sygdomsfri overlevelse i LABC. Formålet med at give NACTis at øge tumorresektabilitet og deeskaleringskirurgi og dræbe mikrometastaser, hvilket vil øge længden af ​​sygdomsfri og forventet levetid for patienten. Nye tumormargener, der forårsager tumorsvind efter NACT, kan bruges som kirurgiske marginer.

Doxorubicin-baseret kemoterapi er den mest almindeligt givet kemoterapi til NACT såvel som ind i den første linje i National Formulary. Imidlertid er bivirkninger begrænset fra lægemiddelresistens bivirkninger, der kan forårsage kardiomyopati og hjertesvigt. En af de faktorer, der påvirker doxorubicinresistens, er tilstedeværelsen af ​​effluxpumper såsom P-glycoprotein (P-gp) på celleoverfladen. Mens virkningerne af toksicitet opstår på grund af dannelsen af ​​reaktive oxygenarter (ROS) og tilstedeværelsen af ​​frie radikaler. Bestræbelser på at forbedre effektiviteten af ​​kombinationen af ​​kemoterapi, der i øjeblikket anvendes med målrettede behandlinger såsom anti-HER-2 og bevacizumab, men har en høj nok toksicitet og er dyre og ikke inkluderet i ForNas. Ligeledes nogle lægemidler, der er blevet testet in vitro som P-gp-hæmmere/modifikatorer, men mislykkedes i kliniske forsøg på grund af ineffektivitet og større bivirkninger på nyrer og hjerte. Nogle tidligere undersøgelser har bekræftet, at simvastatin er en potentiel ABCB1/P-gp-hæmmer.

Statiner er den mest udbredte anti-hyperkolesterolæmi i verden gennem hæmning af 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym-A reduktase (Hmgcr), som er et enzym, der begrænser brugen af ​​mevalonat-vejen, der kan bruges som intracellulært kolesterol. Udover at have pleiotropiske virkninger har statiner også antitumoreffekter. På nuværende tidspunkt er statiner blevet godkendt som et potentielt antitumormiddel, fordi adskillige epidemiologiske undersøgelser er blevet enige om forholdet mellem statinbrug og reduktion af risikoen for tilbagefald af LABC efter adjuverende behandling. Nogle prækliniske undersøgelser viser, at statiner kan reducere brystkræftcelleproliferation og inducere apoptose i forskellige eksperimentelle modeller. resultater fra præoperative "window-of-opportunity" kliniske forsøg med LABC, så statiner kan reducere tumorproliferation og inducere apoptose. Rapporter i RSCM får simvastatin 40 mg i 4 uger for neoadjuvans, reducerer proliferationsindekset i LABC med 53,3% og hæmmer stigningen i LABC-celler gennem Rho / Rock-vejen. Selvom der er blevet udført flere studier af statin-antitumoraktivitet, har statiners rolle i onkologi ikke givet tilfredsstillende resultater eller kontroverser og giver heterogene responser afhængigt af den molekylære identitet og tumortype malignitet. Resultaterne af en klinisk forundersøgelse peger på, at det at give et enkelt statin ikke er lige så effektivt som et anti-kræft, fordi det kræver store effekter og store bivirkninger.

Adskillige in vitro undersøgelser og dyremodeller viser, at kombinationen af ​​statiner kan øge ophobningen af ​​intracellulær kemoterapi, således at effekterne af potensering af kemoterapi opstår. Administration af en kombination af doxorubicin-statiner øger potentialet for anti-cancer-effekter gennem akkumulering af doxorubicin i cancerceller, hvilket forårsager potentialet for DNA-skade, hæmning af proliferation og induktion af apoptose. statiner kan også beskytte kardiotoksisk induceret af doxorubicin, hvis det gives præ-terapi til mus. Med en række antitumormekanismer samt de enorme fordele og potentielle tilføjelser af statiner, der kan tolereres godt, sikkert og billigt. Indtil nu er virkningerne af antiproliferationssynergi og induktion af apoptosekombination af simvastatin og doxorubicin hos LABC-patienter imidlertid ikke velkendte. Denne undersøgelse har til formål at bestemme effektiviteten, tolerabiliteten og sikkerheden af ​​simvastatinkombination og CAF-kemoterapi som neo-avanceret terapi hos LABC-patienter. Brugen af ​​denne kombination forventes at forbedre kliniske og patologiske responser samt kirurgiske marginer, samtidig med at den giver hjertebeskyttelseseffekter, for at give den bedste service med høj onkologisk værdi.

Metoder

1. Emne og undersøgelsesdesign Denne forskning er et dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg udført på Dr. Cipto Mangunkusumo General Hospital og Koja General Hospital fra januar 2018 til september 2019. Kvalificerede patienter er patienter med grad IIIA til IIIC invasiv brystkræft, der er histologisk bevist. I alt 60 LABC-patienter blev inkluderet i denne undersøgelse. Deltagerne fik en kombination af NACT CAF og Simvastatin (40 mg/dag) (n = 30) eller placebo (n = 30). Udover at blive brugt til at stille en histopatologisk diagnose, blev prøver taget ved biopsi før NACT, undersøgt for ekspression af HMG-CoA-reduktase (HMGCR) og P-glycoprotein (P-gp). Deltagerne blev evalueret for den kliniske respons efter 3 NACT-cyklusser. Hvis det giver et fuldstændigt eller delvist svar, vil patienten fortsætte til operationen. Derefter vil den postoperative prøve blive gennemgået for en patologisk respons. Men hvis det er stabilt eller progressivt, vil patienten få en 2. linie NACT.
2. Tumorvurdering Det primære resultat var klinisk respons, mens det sekundære resultat var patologisk respons, snitgrænse, P-gp-ekspression, Hmgcr-ekspression og bivirkninger. Analysen blev udført på populationen pr. protokol. Klinisk responsvurdering bruger WHO 1979 kriterier. Patologiske responser fra tumorer evalueres i henhold til Miller-Payne-scoringssystemet. MPG-klassificering bruges til at evaluere relevansen mellem patologisk respons og klinisk respons. Vurderingen af ​​snitgrænsen udføres ved hjælp af histopatologiske vævssnit afhængigt af tumorens kirurgiske marginer på tumorens mediale, laterale, kraniale, kaudale og basislinjesider; baseret på størrelsen af ​​den nye tumor. Histopatologiske resultater vil afgøre, om niveauet er fri for tumoren eller ej baseret på størrelsen af ​​den nye tumor. Sygdomsvurdering udføres ved undersøgelse efter 3 NACT-cyklusser. Bivirkninger blev vurderet under behandlingen og i 7 dage efter den sidste behandlingsdosis og vurderet ved hjælp af CTCAE 3.0.
3. Biomarkørvurdering Estimering af P-glycoprotein (Pgp) og Hmgcr-ekspression blev set under et mikroskop fra en prøve, efter at en kernebiopsi blev udført før start af kemoterapi. P-gp-ekspression blev fortolket baseret på procentdelen af ​​p-glycoprotein-positive celler i den samlede cellepopulation (lav = 0 %, 1+ = 1-19 % og 2+ = 20-100 % positive celler). Hmgcr-ekspression fortolkes baseret på procentdelen af ​​Hmgcr-positive celler i den samlede cellepopulation (negativ = 0 %, 1+ = 1-10 %, 2+ = 11-50 %, 3+ => 51-100 % positive celler) ..
4. Statistisk analyse Hovedresultaterne i denne undersøgelse var kliniske responser baseret på WHO 1970 kriterier. ORR-værdier i denne undersøgelse blev beregnet ud fra forholdet mellem antallet af patienter, der viste et respons (komplet og delvist) til det samlede antal patienter og blev analyseret ved hjælp af Pearson Chi-Square Test. Sekundære resultater i form af patologiske responser baseret på GMP og snitgrænser blev analyseret ved hjælp af Fishers Exact Test. Bivariat analyse af klinikopatologiske variabler og molekylærbiologi med den terapeutiske respons ved hjælp af kontinuitetskorrektionstesten og Fischers eksakte test. Resultaterne af den bivariate analyse med p> ​​0,25 blev udført multivariat analyse under anvendelse af den logistiske regressionstest. Analysen er udført ved hjælp af en computer ved hjælp af SPSS 23-programmet. Forskelle blev angivet at være meningsfulde og opnåede p-værdier